dimanche 11 octobre 2015

Comment une protéine mutée déjoue évolution et combustibles leucémie?

Les scientifiques ont découvert le secret de la survie d'une mutation génétique qui attise les cellules leucémiques, résoudre une énigme évolutive et ouvrante la voie à un traitement hautement ciblé pour la leucémie. Dans un article publié aujourd'hui dansla revue Cell, des chercheurs de NYU Langone Medical Center décrivent comment une protéine mutée, appelé FBXW7, se comporte différemment lorsqu'il est exprimé dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines. "FBXW7 est essentiel pour la fabrication des globules, de sorte que le grand mystère est pourquoi une mutation sur un gène si important pour la survie persistera», explique l'auteur principal Iannis Aifantis, Ph.D., président de la pathologie à NYU Langone Medical Center et un chercheur en début de carrière au Howard Hughes Medical Institute. "Ce que nous avons constaté est que la mutation affecte les cellules cancéreuses mais pas des cellules saines."
La protéine FBXW7 régule la production de ce qu'on appelle des cellules souches hématopoïétiques, des précurseurs qui donnent naissance à tous les types de cellules sanguines. Sans FBXW7, le corps perd la capacité de produire du sang et succombe à une anémie par la suite. Les scientifiques commencent seulement à comprendre pourquoi muté FBXW7 apparaît dans une partie importante de tumeurs humaines, y compris l'estomac, de la prostate, et certains cancers du sein. La mutation est particulièrement répandue dans les cellules T de la leucémie lymphoblastique aiguë, ou T-ALL, un type rare mais mortelle de leucémie pédiatrique qui provoque la surproduction de globules blancs immatures.
Dans leurs expériences, le Dr Aifantis, en collaboration avec l'étudiant diplômé Bryan King et d'autres, a commencé par présenter muté FBXW7 dans les cellules souches de sang en bonne santé chez les souris. "Nous avons pensé que la mutation serait induire anémie, tout comme il le fait quand FBXW7 est supprimé," explique le Dr Aifantis. Mais à la grande surprise des chercheurs, rien ne se passe - les cellules souches ont continué à fabriquer des cellules sanguines.
Lorsque les chercheurs ont ensuite introduites chez la souris mutée dans la FBXW7 leucémiques cellules souches du sang - ceux qui surproduisent des globules blancs et causent la leucémie - le cancer accéléré. "Nous avons trouvé que la mutation fait cellules souches de la leucémie beaucoup plus agressif», explique le Dr Aifantis.
Dans les expériences de suivi, les chercheurs ont montré que FBXW7 se lie et dégrade une protéine appelée Myc, qui alimente les cellules souches leucémiques, et a longtemps été associé à de nombreux autres cancers et la récurrence du cancer après le traitement. Lorsque FBXW7 est muté, Myc est décochée, ils ont trouvé, et la population de cellules souches du cancer gonfle. Cette idée contribue également à expliquer pourquoi les cellules souches de sang en bonne santé semblent "ignorer" muté FBXW7.Contrairement aux cellules souches leucémiques, les cellules souches de sang en bonne santé se situent généralement en sommeil jusqu'à ce que le corps a besoin d'un approvisionnement d'urgence de sang et ils expriment rarement Myc. "Cellules souches sanguines normales expriment très peu de Myc parce qu'ils ne sont pas le cyclisme. Une mutation ne modifie pas le substrat parce qu'il ne existe pas le substrat," explique le Dr Aifantis. "Cellules souches de la leucémie, cependant, ne expriment Myc et FBXW7 mutations augmentent son abondance."
Les chercheurs ont ensuite demandé si l'élimination Myc pourrait bloquer la leucémie. En effet, la suppression du gène Myc dans des souris atteintes de leucémie épuisement des cellules souches leucémiques et arrête la croissance de tumeurs. Ils ont obtenu les mêmes résultats chez la souris et cellules humaines et des échantillons de moelle osseuse de T-ALL en utilisant une nouvelle classe de médicaments contre le cancer appelé inhibiteur de BET qui bloque Myc. "Nous avons constaté que l'inhibiteur de BET pourrait effectivement tuer les cellules souches leucémiques. Et sans les cellules souches, la leucémie ne peut tout simplement pas se développer," explique le Dr Aifantis.
Les chercheurs croient qu'ils peuvent utiliser l'inhibiteur de BET à cibler pédiatrique et adulte T-ALL leucémie. Ce travail a été soutenu par une subvention de l'Institut national du cancer.