mercredi 7 octobre 2015

Génomique de répondeur exceptionnelle à inhibiteur de NOTCH

Le développement des cellules T normale exige Notch signalisation mais l'hyperactivité peut conduire au cancer. Les médicaments qui inhibent Notch, tels que les inhibiteurs de gamma-sécrétase (GSI), sont actuellement testés dans différents types de cancer, mais la rémission clinique doit encore être signalé. Dans un article publié dans Cold Spring Harbor études de cas moléculaires, les chercheurs décrivent une leucémie lymphoblastique (LAL) patients aiguë dans laquelle le traitement GSI a abouti à une rémission complète, ce qui suggère que GSI peut tenir la promesse thérapeutique en tout et d'autres cancers.
Le patient, un homme de 53 ans a reçu un diagnostic de début précurseur leucémie des cellules T (ETP-ALL), ne répondait pas à des précédents cycles de chimiothérapie. À la rechute, il a été vu par des médecins à Dana-Farber Cancer Institute et a été inclus dans un essai clinique de l'inhibiteur de Notch BMS-906024. Il a commencé à montrer une amélioration immédiate et après trois cycles de traitement a reçu une greffe de cellules souches du sang, et depuis a été le cancer gratuit pour 19 mois.
Pour déterminer la base génétique pour sa réponse exceptionnelle, chercheurs de l'Institut Dana-Farber Cancer, l'Université de Stanford, Brigham and Women 's Hospital et ailleurs effectué ciblées et séquençage exome sur ses cellules leucémiques. Ils ont identifié quatre mutations potentielles route la progression du cancer, y compris une nouvelle mutation dans le gène résultant dans NOTCH1 signalisation hyperactif. Cette copie du gène muté a également été reproduite dans le génome du cancer, ce qui entraîne une expression élevée. Après traitement avec GSI, la mutation NOTCH1, avec deux des autres mutations, étaient absents dans la rémission de la moelle osseuse.
En outre, les auteurs ont cultivé des cellules leucémiques du patient pour déterminer la réponse au traitement GSI moléculaire. Les cellules traitées avec GSI avaient des niveaux de protéine mutée NOTCH1 considérablement réduit. Analyse de l'ARN-seq démontré que les gènes cibles de Notch étaient sensibles au traitement. Fait intéressant, toutefois, un gène oncogène commun, MYC, n'a pas été sensible à GSI. Analyse épigénétique déterminé que l'expression de MYC conduite d'activateur dans les cellules leucémiques n'a pas été Notch-dépendante, mais plutôt Brd4-dépendante, ce qui suggère une autre option thérapeutique possible pour les tumeurs exprimant MYC.