dimanche 11 octobre 2015

Interrupteur moléculaire unique peut contribuer aux principales maladies liées au vieillissement

Une étude menée par Massachusetts General Hospital (MGH) enquêteurs a identifié ce qui semble être un interrupteur moléculaire contrôlant les processus inflammatoires impliqués dans des conditions allant de l'atrophie musculaire de la maladie d'Alzheimer. Dans leur rapport publié dans Science Signaling, l'équipe de recherche a constaté que l'action de l'oxyde nitrique molécule de signalisation sur le SIRT1 protéine régulatrice est nécessaire pour l'induction de l'inflammation et la mort cellulaire dans des modèles cellulaires et animaux de plusieurs troubles liés au vieillissement.
"Depuis mécanismes pathologiques différents ont été identifiés pour des maladies comme le diabète de type 2, l'athérosclérose et la maladie de Parkinson, il a été supposé que les stratégies thérapeutiques pour ces conditions devraient également différer», explique Masao Kaneki, MD, PhD, MGH Département d'anesthésie, soins intensifs et médecine de la douleur, auteur principal du document. "En revanche, nos résultats identifiés nitrique inactivation d'oxyde médiation de SIRT1 - qu'on croit être un gène de longévité - comme une plaque tournante de la spirale inflammatoire commune à de nombreuses maladies liées au vieillissement, clarifiant une nouvelle cible moléculaire préventive."
Des études ont impliqué un rôle pour l'oxyde nitrique dans le diabète, la neurodégénérescence, l'athérosclérose et d'autres troubles liés au vieillissement connus pour impliquer l'inflammation chronique. Mais exactement comment oxyde nitrique exerce ces effets - y compris l'activation du facteur inflammatoire NF-kappa B et la protéine p53 de réglementation, ce qui peut induire la mort des cellules endommagées - n'a pas été connu. SIRT1 est connu pour supprimer l'activité des deux NF-kappa B et p53, et depuis sa dérégulation a été associée à des modèles de plusieurs conditions liées au vieillissement, l'équipe de recherche axée sur la répression de l'oxyde nitrique de SIRT1 par un processus appelé S-nitrosylation.
Cellulaires expériences ont montré que S-nitrosylation inactive SIRT1 en interférant avec la capacité de la protéine à se lier zinc, ce qui augmente l'activation de p53 et d'une sous-unité de protéine de NF-kB. Des expériences dans des modèles murins d'inflammation systémique, liée à l'âge atrophie musculaire et de la maladie de Parkinson ont trouvé que le blocage ou frapper sur la NO synthase - l'enzyme qui induit la production d'oxyde nitrique - empêcher le cellulaire et à des effets comportementaux modèle de la maladie de Parkinson des maladies. Des expériences supplémentaires mis en évidence le S-nitrosylation de SIRT1 comme un point critique dans la chaîne d'événements menant de l'expression de l'oxyde nitrique à des dommages cellulaires et la mort.
"Indépendamment de l'événement original qui a déclenché ce processus, une fois activé par SIRT1 inactivation, la même cascade de l'inflammation accrue et la mort cellulaire conduit à de nombreux troubles différents," dit Kaneki, professeur agrégé d'anesthésie à la Harvard Medical School. "Alors que nous devons confirmer que ce que nous avons trouvé dans les modèles de rongeurs opère dans les maladies humaines, je crois que ce processus joue un rôle important dans la pathogenèse de conditions, y compris le diabète, l'athérosclérose, les maladies liées à l'obésité d'Alzheimer et la réponse de l'organisme à un traumatisme majeur. Nous 'êtes maintenant en essayant d'identifier de petites molécules qui inhibent spécifiquement S-nitrosylation de SIRT1 et liées protéines et réprimer ce commutateur pro-inflammatoire ".