lundi 5 octobre 2015

Seul neurone peut effectuer plus de 1000 mutations

Un seul neurone dans le cerveau d'un adulte normal a probablement plus d'un millier de mutations génétiques qui ne sont pas présents dans les cellules qui l'entourent, selon une nouvelle étude de l'Institut médical Howard Hughes (HHMI) des scientifiques. La majorité de ces mutations semblent survenir alors que les gènes sont en utilisation active, après le développement du cerveau est terminée.

"Nous avons constaté que les gènes que le cerveau utilise surtout sont les gènes qui sont les plus fragiles et plus susceptibles d'être muté», explique Christopher Walsh, un enquêteur HHMI à l'Hôpital pour enfants de Boston, qui a dirigé la recherche. Walsh, Peter Park, un biologiste de calcul à la Harvard Medical School, et leurs collègues ont rapporté leurs résultats dans le Octobre 2, 2015, numéro de la revue Science.

Il ne sait pas encore comment ces mutations naturelles impact sur la fonction d'un cerveau normal, ou dans quelle mesure ils contribuent à la maladie. Mais en traçant la distribution des mutations entre les cellules, Walsh et ses collègues sont déjà apprendre de nouvelles informations sur la façon dont le cerveau humain se développe. "Le génome d'un seul neurone est comme un dossier archéologique de cette cellule," dit Walsh. "Nous pouvons lire sa lignée dans le motif de mutations partagés. Nous savons maintenant que si nous avons examiné suffisamment de cellules dans assez de cervelle, nous pourrions déconstruire l'ensemble modèle de développement du cerveau humain."

Cellules de nombreuses formes, tailles, et la fonction sont intimement liés à l'intérieur du cerveau, et les scientifiques se demandent depuis des siècles comment cette diversité est générée. Les scientifiques sont plus intéressés dans le génome de la variabilité entre les neurones en raison de preuves du laboratoire de Walsh et d'autres qui mutations qui affectent seulement une petite fraction de cellules dans le cerveau peuvent causer des maladies neurologiques graves. Jusqu'à récemment, toutefois, les scientifiques qui voulaient explorer cette diversité ont été contrecarrés par la quantité d'ADN peu à l'intérieur des neurones: Bien que les chercheurs pourraient isoler le matériel génétique d'un neurone individuel, il n'y avait tout simplement pas assez d'ADN à la séquence, de sorte de cellule à cellule comparaisons étaient impossibles.

L'équipe de Walsh a entrepris ses études grâce à la technologie actuelle qui est devenue disponible dans les quelques dernières années pour amplifier les génomes complets de cellules individuelles. Avec beaucoup d'ADN maintenant disponible, les scientifiques ont pu séquencer entièrement le génome d'un neurone individuel et l'affouillement pour les endroits où le code génétique de cette cellule différente de celle des autres cellules.

Les scientifiques ont isolé et séquencé les génomes de 36 neurones à partir de cerveaux sains donnés par trois adultes après leur mort. A titre de comparaison, les scientifiques ont également séquencé l'ADN qu'ils isolés à partir de cellules dans le cœur de chaque individu. Cet effort a abouti à des montagnes de données, et le groupe de Walsh a fait équipe avec Park et Semin Lee, un stagiaire postdoctoral dans le groupe de parc, de donner un sens à tout cela.

Ce qu'ils ont trouvé était que le génome de chaque neurone était unique. Chacun avait plus de 1000 mutations ponctuelles (mutations qui modifient une seule lettre du code génétique), et seulement quelques mutations apparu dans plus d'une cellule. Qui plus est, la nature de la variation n’était pas tout à fait ce que les scientifiques avaient prévu.

"Nous nous attendions à ces mutations pour ressembler à des mutations de cancer», Walsh dit, expliquant que les mutations cancéreuses ont tendance à se poser lorsque l'ADN est imparfaitement copié en préparation pour la division cellulaire, "mais en fait, ils ont une signature unique qui leur est propre. Les mutations qui se produisent dans le cerveau semblent surtout se produire lorsque les cellules expriment leurs gènes ".

Les neurones ne se divisent pas, et la plupart du temps leur ADN est empaqueté étanche et protégée contre les dommages. Quand une cellule a besoin pour activer un gène, il ouvre l'ADN, ce qui expose le gène de manière à pouvoir être copiée en ARN, la première étape dans la production de protéines. Basé sur les types et les emplacements des mutations qu'ils ont trouvées dans les neurones, les scientifiques ont conclu que la plupart des dommages de l'ADN avait eu lieu au cours de ce processus de déroulage et de copie.

Alors que la plupart des mutations dans les neurones étaient uniques, un petit pourcentage ne tourner dans plus d'une cellule. Qui a signalé que ces mutations étaient originaires lorsque futures cellules du cerveau étaient encore divisent, un processus qui est terminée avant la naissance. Ces premières mutations ont été répercutées sur les cellules divisées et migrés, et les scientifiques ont été en mesure de les utiliser pour reconstruire une histoire partielle du développement du cerveau.

«Nous savions que les cellules qui partagent une certaine mutation étaient liés, de sorte que nous pourrions examiner comment les différentes cellules chez l'adulte ont été liés les uns aux autres au cours du développement," explique Mollie Woodworth, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Walsh. Leur cartographie a révélé que près corollairement cellules pourraient se retrouver assez éloignés les uns des autres dans le cerveau adulte. Un patch unique de tissu cérébral peut contenir des cellules de cinq lignées différentes qui ont divergé avant le développement du cerveau avait même séparés des autres tissus du fœtus. "Nous avons pu identifier des mutations qui ont eu lieu très tôt, avant l'existence du cerveau, et nous avons trouvé que les cellules qui avaient ces mutations ont été nichés à côté de cellules qui avaient totalement différentes mutations," dit Woodworth. En fait, les scientifiques ont constaté, un neurone particulier pourrait être plus étroitement lié à une cellule dans le cœur que de un neurone voisin.

Les scientifiques disent que les cellules se mêlant aux origines développementales différentes pourraient protéger le cerveau contre les effets des mutations précoces découlant, potentiellement nocifs. Bien que la plupart des mutations scientifiques catalogués étaient inoffensifs, ils ont fait des mutations de rencontre qui ont perturbé les gènes qui, quand diminué dans le cerveau, peuvent causer des maladies. "En ayant des populations très mélangées, les cellules qui sont à côté de l'autre et responsable d'une tâche similaire ne sont pas très étroitement liés les uns aux autres, de sorte qu'ils ne sont pas susceptibles de partager la même mutation délétère», explique Michael Lodato, qui est aussi un chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Walsh. Cela pourrait réduire le risque d'une mutation particulière interférer avec une fonction cérébrale localisée, il explique.

Pourtant, les scientifiques disent, cette abondance de mutations pourrait influencer le fonctionnement d'un cerveau normal. "Dans quelle mesure ces mutations clonales façonnent normalement le développement du cerveau, d'une manière négative ou d'une manière positive?" dit Walsh. "Dans quelle mesure avons-nous un patch de cerveau qui ne fonctionne pas tout à fait raison, mais pas tant que nous pourrions appeler ce une maladie? Voilà une grande question ouverte."