mercredi 6 avril 2016

Comment les cellules souches cancéreuses se développent lorsque l'oxygène est rare?

Travailler avec des cellules et des souris de cancer du sein humain, les scientifiques de l'Université Johns Hopkins disent de nouvelles expériences expliquent comment certaines souches les cellules cancéreuses se développent dans des conditions de faible d'oxygène. La prolifération de ces cellules, qui ont tendance à résister à la chimiothérapie et à aider les tumeurs se propagent, sont considérés comme un obstacle majeur au traitement du cancer avec succès.
La nouvelle recherche, ce qui suggère que des conditions de faible oxygène stimulent la croissance à travers la même chaîne d'événements biochimiques dans les cellules souches embryonnaires et les cellules souches du cancer du sein, pourrait offrir un chemin à travers ce barrage routier, disent les enquêteurs.
"Il y a encore beaucoup de questions laissées à répondre, mais nous savons maintenant que les environnements pauvres en oxygène, comme ceux qui sont souvent trouvés dans les cancers avancés du sein humains servent de pépinières pour la naissance de cellules souches cancéreuses», explique Gregg Semenza, MD, Ph.D., C. professeur Michael Armstrong de médecine et membre de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Cela nous donne quelques cibles plus possibles pour les médicaments qui diminuent leur menace dans le cancer humain."
Un résumé des résultats a été publié en ligne le 21 Mars dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.
Semenza dit que les scientifiques savent depuis longtemps que les environnements pauvres en oxygène influent sur la croissance de la tumeur, mais, dans le cas de tumeurs avancées, il y avait un paradoxe. "Cancers agressifs contenir des régions où les cellules cancéreuses sont affamés pour l'oxygène et meurent, mais les patients atteints de ces tumeurs ont généralement le pire résultat. Nos nouveaux résultats nous indiquent que les conditions d'oxygène faibles encouragent effectivement certaines cellules souches cancéreuses de se multiplier à travers le même mécanisme utilisé par les cellules souches embryonnaires. "
Toutes les cellules souches sont des cellules immatures connues pour leur capacité à se multiplier indéfiniment et donner lieu à des cellules progénitrices qui mûrissent dans des types cellulaires spécifiques qui peuplent les tissus de l'organisme au cours du développement embryonnaire. Ils reconstituent aussi les tissus tout au long de la vie d'un organisme. Mais les cellules souches trouvées dans les tumeurs utilisent ces mêmes attributs et les tordre pour maintenir et améliorer la survie des cancers. Selon Semenza, «La chimiothérapie peut tuer plus de 99 pour cent des cellules cancéreuses dans une tumeur mais ne parviennent pas à tuer une petite population de cellules souches cancéreuses qui sont responsables de la rechute du cancer et des métastases ultérieures."
"La recherche a été intense pour trouver le talon d'Achille de ces cellules. Si nous pouvions obtenir des cellules souches cancéreuses à abandonner leur état de cellules souches, ils ne seraient plus le pouvoir de garder les tumeurs repopulation», dit Semenza, qui dirige aussi le Vascular Programme de recherche en biologie à l'Institut d'ingénierie cellulaire.
Aider leur nouvelle recherche, Semenza dit, était la connaissance que, alors que l'air que nous respirons est de 21 pour cent d'oxygène, les niveaux d'oxygène en moyenne autour de 9 pour cent dans le tissu mammaire sain humain, mais seulement 1,4 pour cent dans les tumeurs du sein. Des études récentes ont montré que les faibles teneurs en oxygène augmentent les niveaux d'une famille de protéines appelées HIF, ou des facteurs inductibles par l'hypoxie, ce tour sur des centaines de gènes, dont un appelé NANOG qui instruit les cellules pour devenir des cellules souches.
Des études sur les cellules souches embryonnaires ont révélé que les taux de protéine NANOG peuvent être abaissés par un procédé chimique connu comme la méthylation, qui consiste à mettre un marqueur chimique du groupe méthyle sur l'ARN messager de la protéine d'un précurseur (ARNm).Semenza dit méthylation conduit à la destruction de l'ARNm de NANOG de sorte qu'aucune protéine est faite, ce qui provoque à son tour les cellules souches embryonnaires à abandonner leur état de cellules souches et matures dans différents types de cellules.
Pour voir si le renouvellement des cellules souches du cancer implique une chaîne d'événements semblables à celui utilisé par les cellules souches embryonnaires, et si le processus a été affecté par les niveaux d'oxygène, Semenza et étudiant diplômé Chuanzhao Zhang ont concentré leurs études sur deux lignées cellulaires humaines de cancer du sein qui ont répondu à faible teneur en oxygène en accélérant la production de la protéine ALKBH5, ce qui élimine les groupes méthyle à partir d'ARNm. (Le cancer du sein est classé et traité en fonction de la présence ou l'absence de trois récepteurs hormonaux affichés sur les membranes externes des cellules. Une lignée de cellules humaines ont étudié affiche les récepteurs de l'œstrogène et la progestérone et une dite triple négatif, affiche pas. )
Réduction à zéro dans le NANOG, les scientifiques ont constaté que faible teneur en oxygène a augmenté les taux d'ARNm de NANOG par l'action des protéines HIF, qui ont tourné sur le gène pour ALKBH5, qui a diminué la méthylation et la destruction subséquente de l'ARNm de NANOG. Quand ils ont empêché les cellules de fabriquer ALKBH5, les niveaux NANOG et le nombre de cellules souches cancéreuses ont diminué. Lorsque les chercheurs ont manipulé la génétique de la cellule pour augmenter les niveaux de ALKBH5 sans les exposer à faible teneur en oxygène, ils ont trouvé cela aussi diminué la méthylation de NANOG ARNm et a augmenté le nombre de cellules souches du cancer du sein.
Enfin, en utilisant des souris vivantes, les scientifiques ont injecté 1.000 cellules de cancer du sein triple négatif dans leurs coussinets adipeux mammaires, où la version de la souris de formes de cancer du sein. les cellules non modifiées ont créé des tumeurs dans les sept souris injectées avec de telles cellules, mais lorsque les cellules manquantes ALKBH5 ont été utilisées, elles ont provoqué des tumeurs chez seulement 43 pour cent (six sur 14) de souris. "Cela confirme pour nous que ALKBH5 contribue à préserver les cellules souches du cancer et de leurs capacités de tumeur de formation», dit Semenza.
Semenza dit que son équipe poursuivra ses études sur la souris pour voir si des métastases - la propagation du cancer de la tumeur d'origine - est affectée par l'oxygène / ALKBH5 relation faible / NANOG aussi. Les chercheurs veulent aussi voir ce que d'autres protéines et ARNm sont impliqués dans la relation, et pourquoi certaines lignées de cellules de cancer, ils testés ne montrent pas les mêmes niveaux ALKBH5 a augmenté en réponse à de faibles niveaux d'oxygène.