samedi 9 avril 2016

Deux enzymes semblent jouer un rôle dans le métabolisme, l'inflammation

Les scientifiques identifient deux enzymes qui semblent jouer un rôle dans le métabolisme, l'inflammation
Une équipe dirigée par des scientifiques de l'Institut de recherche Scripps (IRST) et le Salk Institute for Biological Studies a découvert deux enzymes qui semblent jouer un rôle dans le métabolisme et de l'inflammation et pourrait un jour être ciblé avec des médicaments pour traiter le diabète de type 2 et les troubles inflammatoires.
Cette découverte est inhabituelle parce que les enzymes ne supportent pas une ressemblance dans leurs structures ou des séquences d'acides aminés à toute classe d'enzymes connues. L'équipe de scientifiques les a identifiés néanmoins en tant que membres "aberrants" de la sérine / thréonine classe hydrolase, en utilisant des techniques nouvelles qui détectent l'activité biochimique.
"Une grande partie de la« protéome »des restes humains non caractérisés, et ce document montre comment les approches chimiques peut être utilisée pour découvrir des protéines d'une fonctionnalité donnée qui ont échappé à la classification basée sur la séquence ou la structure prédite», a déclaré co-auteur principal Benjamin F. Cravatt, président du Département de l'IRST de physiologie chimique.
«Dans cette étude, nous avons trouvé deux gènes qui contrôlent les niveaux de lipides ayant une activité anti-diabétique et anti-inflammatoire, ce qui suggère des cibles intéressantes pour le diabète et les maladies inflammatoires," a déclaré le co-auteur principal Alan Saghatelian, qui détient le Dr Frederik Paulsen président à l'Institut Salk.
Dans l'inconnu
L'étude, qui apparaît comme une Nature Chemical Biology Advance Online Publication le 28 Mars, 2016, a commencé comme un effort dans le laboratoire Cravatt de découvrir et de caractériser de nouveaux hydrolases de sérine / thréonine utilisant fluorophosphonate (FP) des sondes-molécules qui se lient sélectivement et, effet, étiqueter les sites actifs de ces enzymes.
Tirer protéines FP-contraignant sur l'ensemble du protéome des cellules de test et de les identifier en utilisant des techniques de spectrométrie de masse, l'équipe correspondait presque tous à hydrolases connus. La valeur aberrante majeure était une protéine appelée induite par l’androgène gène 1 protéine (AIG1). La seule autre était un cousin éloigné en termes de séquence, une protéine appelée ADTRP.
"Aucune de ces protéines ont été caractérisées comme une enzyme, en fait, il y avait eu peu de caractérisation fonctionnelle du tout", a déclaré William H. Parsons, chercheur associé au laboratoire Cravatt qui a été co-premier auteur de l'étude.
Des expériences sur AIG1 et ADTRP ont révélé qu'ils font leur travail enzymatique d'une manière unique. "On dirait qu'ils ont un site actif qui est roman, il n'a jamais été décrit dans la littérature», a déclaré Parsons.
Des essais initiaux avec des panneaux d'inhibiteurs d'enzymes différentes ont montré qu’AIG1 et ADTRP sont modérément inhibée par les inhibiteurs de lipases-enzymes qui décomposent les graisses et d'autres lipides. Mais sur ce que les lipides spécifiques ne ces enzymes aberrantes nouvellement découverts fonctionnent normalement?
Régulateurs de FAHFAs
A l'Institut Salk, le laboratoire Saghatelian enquêtait sur une classe de lipides, il avait découvert en 2014. Connu comme esters d'acides gras d'acides gras hydroxylés (FAHFAs), ces molécules ont montré fort potentiel thérapeutique. Saghatelian et ses collègues ont constaté que l'augmentation des niveaux d'une clé lipidique FAHFA normalise les niveaux de glucose chez les souris diabétiques et réduit également l'inflammation.
"Le laboratoire de Ben a été dépistage panneaux de lipides pour trouver ceux que leurs nouvelles enzymes travaillent", a déclaré Saghatelian, qui est un ancien associé de recherche dans le laboratoire Cravatt. "Nous avons suggéré qu'ils jettent FAHFAs là et ceux-ci se sont avérés être très bons substrats."
Le laboratoire Cravatt bientôt développé des inhibiteurs puissants des enzymes nouvellement découverts, et les deux laboratoires a commencé à travailler ensemble, en utilisant les inhibiteurs et les techniques génétiques pour explorer les fonctions des enzymes in vitro et dans des cellules cultivées. Co-premier auteur Matthew J. Kolar, un étudiant MD-PhD, a effectué la plupart des expériences dans le laboratoire Saghatelian.
L'équipe a conclu que AIG1 et ADTRP, au moins dans les types cellulaires testés, semblent fonctionner principalement à briser FAHFAs et non toute autre classe majeure de lipides. 
En principe, les inhibiteurs d’AIG1 et ADTRP pourraient être développés en thérapies FAHFA-stimulant. "Notre prévision", a déclaré Saghatelian, "est que si FAHFAs faire ce que nous pensons qu'ils font, puis en utilisant un inhibiteur d'enzyme pour bloquer leur dégradation rendrait les niveaux FAHFA montent et devrait donc réduire l'inflammation ainsi que d'améliorer les niveaux de glucose et de l'insuline sensibilité."
Les deux laboratoires collaborent maintenant sur de nouvelles études sur les nouvelles enzymes-et les avantages potentiels d'entre eux dans l'inhibition de modèles de souris de diabète, l'inflammation et les maladies auto-immunes.
«Une des choses intéressantes cette étude montre", a déclaré Cravatt, "est que même pour les classes d'enzymes ainsi étudiés comme les hydrolases, il peut encore être membres cachés qui, vraisemblablement par une évolution convergente, sont arrivés à ce mécanisme enzymatique de base malgré le partage pas séquence ou homologie structurale ".
Étude démontre la possibilité d'une amélioration simultanée dans toutes les fonctions mentales, physiques
Disons que vous avez décidé de faire quelques changements dans votre vie. Vous êtes hors de forme, votre esprit vagabonde, votre estime de soi vacille, et vous avez aucune idée de ce que vous venez de lire. Vous décidez donc de se concentrer sur une seule chose - la perte de poids, peut-être - et aborder les autres questions plus tard. Vous ne voulez pas prendre trop à la fois, non?
Un nouveau document par des chercheurs de l'UC Santa Barbara, cependant, suggère que vous vous vendre à découvert. "Repousser les limites: Cognitive, Affective & Neural Plasticité Révélé par une intervention intensive Multifacettes," publié cette semaine dans Frontiers in Neuroscience humaine, suggère fortement que nous avons sérieusement sous - estimé notre capacité à changer nos vies pour le mieux.
Michael Mrazek, directeur de recherche au Centre de UCSB pour Mindfulness & auteur potentiel et le plomb humain du papier, a déclaré l'étude de six semaines à partir de laquelle le papier est tiré démontre que simultanée, une amélioration significative dans un large éventail de fonctions mentales et physiques est possible. Les participants à l'intervention ont tous montré des améliorations spectaculaires dans plus d'une douzaine de résultats différents, y compris la force, l'endurance, la souplesse, la mémoire de travail, la performance du test standardisé, la concentration, l'humeur, l'estime de soi, l'attention et la satisfaction de la vie.
"Une partie de ce qui distingue ce travail est de trouver de telles améliorations générales à travers tant de domaines différents, en particulier étant donné que les tailles d'effet étaient si grands," Mrazek expliqué. Les grandes tailles d'effet signifient que les résultats ne sont pas seulement statistiquement significatif, mais aussi une indication de changements significatifs. "Beaucoup de ces effets étaient très grand - plus grand que vous avez tendance à trouver dans les études qui mettent l'accent sur le changement qu'une seule chose."
Dans l'étude, 31 étudiants ont été recrutés pour un programme intensif de changement de mode de vie; 15 ont participé à l'intervention et 16 étaient dans le groupe de contrôle de la liste d'attente. Ceux de l'intervention mis en cinq heures par jour chaque semaine pendant six semaines. Ils ont fait 2,5 heures d'exercice physique (y compris le yoga et Pilates), une heure de pratique de pleine conscience et 1,5 heure de cours ou de discussion sur des sujets tels que le sommeil, la nutrition, l'exercice, l'attention, la compassion, les relations ou le bien-être. L'été conseillé de limiter la consommation d'alcool à un verre par jour, manger un régime alimentaire de la plupart des aliments entiers et dormir 8-10 heures par jour.
Tout au long de l'étude, les participants ont été testés sur une variété de facteurs, y compris la forme physique, le cholestérol et le taux de triglycérides, la capacité de mémoire, la compréhension en lecture et plus encore. Ils ont également subi une imagerie par résonance magnétique (IRM) de leur cerveau pour examiner les zones connues pour être associées à une gamme de fonctions cognitives.
"Les résultats de neuroimagerie nous aident à comprendre et contextualiser les autres résultats significatifs», a expliqué Mrazek. "Par exemple, les participants ont fait des améliorations spectaculaires dans leur vigilance, leur compréhension de la lecture, leur capacité de mémoire de travail. Donc, nous nous tournons vers les données de neuroimagerie pour comprendre ce qui se passe dans la communication entre les réseaux du cerveau qui est permettant à ces changements."
Dans l'ensemble, les résultats sont clairs et frappants, Mrazek dit. Même six semaines après l'intervention, les participants ont continué à montrer une amélioration dans tous les domaines. "Nous avons prédit que l'intervention conduirait à des améliorations substantielles en matière de santé, les capacités cognitives et le bien-être, mais nous ne savions pas combien de temps ils dureront. Il semblait possible que certains des avantages ne serait pas prolonger au-delà de la formation. Donc, Je fus surpris que même sans aucun contact et de soutien, les participants ont maintenu des améliorations significatives à six semaines suivi ".
Déterminer exactement pourquoi tous ces changements étaient possibles, il faudra des études futures, Mrazek a noté, mais il soupçonne qu'une approche globale permet à chaque domaine de l'amélioration de renforcer les autres. "Des recherches récentes suggèrent son souvent plus efficace de faire deux ou plusieurs changements en même temps, en particulier lorsque ces changements se renforcent mutuellement. Il est plus facile de boire moins de café, si en même temps vous obtenez plus de sommeil. Notre intervention a étendu cette logique en aidant les gens à progresser à bien des égards, ce qui peut créer une spirale ascendante où l'on soutient le succès de la prochaine ", a-t-il dit.
Mrazek a dit la pensée conventionnelle sur la modification de son comportement met l'accent sur le travail sur une chose à la fois. Ceci est également le moyen le plus la science se fait - manipuler juste une chose et en observant l'effet. Lui et son équipe, cependant, a décidé d'essayer une nouvelle approche. "Il est venu à nous que des changements réels dans la vie des gens ne se produisent pas dans le vide. Nous voulions voir combien le changement est possible si vous aidez quelqu'un à améliorer toutes ces dimensions de leur vie en même temps."
L'étude pourrait avoir des applications larges au-delà du campus universitaire, Mrazek noté. Bien que les sujets fussent étudiants, ils ne sont pas extraordinaire en aucune façon. «Les gens ont montré avec toutes sortes de défis différents, y compris dans certains cas, la maladie mentale et les limites physiques. Ce ne sont que les étudiants, dont certains faisaient grande et d'autres qui ont été vraiment du mal," dit-il. "Plus de recherche est nécessaire pour savoir si ces résultats se généralisent à d'autres populations, mais il peut éventuellement avoir des possibilités de programmes modélisés de façon similaire à intégrer dans l'éducation, la médecine, ou des services sociaux."
Les élèves de K-12 écoles pourraient particulièrement bénéficier de programmes similaires à l'intervention de l'étude, Mrazek dit. "Beaucoup d'étudiants passent presque toute la journée à l'école pendant 10 ans ou plus de leur vie," a-t-il observé.« Notre intervention était assez intensive passé six semaines avec ces participants, mais c'est rien en comparaison de combien de temps les enfants passent à l'école. Si les recherches futures peut montrer des avantages similaires parmi les élèves de collège ou de lycée, puis des programmes à multiples facettes comme le nôtre pourraient aider écoles avancent leurs priorités d'améliorer à la fois la réussite scolaire et l'élève bien-être ».
A l'autre extrémité du spectre d'âge, les nouveaux retraités pourraient également bénéficier d'un programme pour lancer la prochaine phase de leur vie, Mrazek dit." Mon intuition est que ces choses peuvent être très utiles à tout âge», dit-il. "Je pense qu'il ya une grande opportunité pour les gens qui terminent leur carrière et nous espérons avoir des décennies de la vie encore en profiter. Ils ont le temps, la sagesse et dans certains cas, des ressources pour contribuer au monde. Pourraient quelque chose comme cela les aider à éviter le déclin cognitif et de trouver une nouvelle façon avant que leur transition vers un stade ultérieur de leur vie? Je pense qu'il pourrait, et c'est quelque chose que nous aimerions évaluer dans les recherches futures. "
Jonathan Schooler, auteur principal sur le papier et professeur au Département de psychologie et des sciences de cerveau et directeur du Center for Mindfulness & potentiel humain, également observé que la recherche a un intérêt à la fois scientifique et sociétale. "Ce travail avance la société en démontrant une route directe vers la réalisation de tout le potentiel, et de la science des gens à élucider les mécanismes cérébraux qui peuvent sous-tendre ces gains," a-t-il dit.
En fin de compte, Mrazek a dit qu'il aimerait l'étude d'être une source d'optimisme. «J’espère que cette recherche soulève un sentiment de possibilité, et peut-être même sentiment d'attente, ce qui est possible pour quelqu'un qui veut améliorer sa vie," dit-il. Mais il ne pense pas aussi que nous avons encore toutes les réponses. "Comme encourageants ces résultats sont, je pense que cela est seulement un aperçu de ce qui va finalement être réalisé grâce à des interventions futures qui tirent sur les progrès continuels de la science et de la technologie," dit-il. "Les vraies limites de combien une personne peut changer est une frontière largement inexploré de la compréhension scientifique."