Les neurologues Penn découvrent une nouvelle cause génétique de Charcot-Marie-Tooth
Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une famille de troubles héréditaires du système nerveux périphérique, affectant environ une personne sur 2.500 Américains. Sa version la plus commune, CMT1, se présente sous plusieurs formes, dont la plupart ont à ce jour été liés à un petit ensemble de gènes responsables. De nouvelles recherches du département de neurologie à l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie et de l'Hôpital des enfants de Philadelphie a récemment enjambé le monde pour découvrir une nouvelle cause génétique de CMT1. Leurs résultats sont publiés en ligne cette semaine dans Brain.
Leurs résultats élargissent le nombre de gènes connus pour provoquer des CMT1, en outre aider les neurologues et les patients trouvent les fondements génétiques de leur neuropathie.
Charcot-Marie Tooth est un débilitante trouble neurodégénératif progressif qui frappe dans la deuxième ou la troisième décennie de la vie. Cette maladie se traduit par un engourdissement et une faiblesse dans les mains et les pieds. Il existe deux catégories de CMT: celles provoquées par la perte d'axones dans les nerfs périphériques (CMT2) et celles qui sont caractérisées par un dysfonctionnement des cellules de Schwann qui forment la gaine de myéline, le revêtement de protection qui entoure les fibres nerveuses et leur permet de procéder à des signaux nerveux à des vitesses élevées (CMT1).
Les neurologues Penn ont étudié un père et son fils avec CMT1 qui ont été traités à l'hôpital de l'Université de Pennsylvanie et de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie, respectivement, et ne portent pas une mutation dans l'un des cinq gènes connus pour provoquer des CMT1. Les parents du père ne sont pas la maladie, ce qui suggère qu'une nouvelle mutation aléatoire est produite, non partagée par l'un des parents, qu'il a ensuite transmis à l'un de ses trois fils.
Par séquençage génétique complexe de 20.000 gènes du père, l'équipe a pu identifier 49 mutations qui pourraient être la cause de la CMT de la paire. Une mutation, un changement dans la myéline périphérique protein 2 gènes (PMP2), a émergé comme le coupable le plus probable. PMP2 code pour une protéine qui transporte des acides gras, qui sont les éléments constitutifs de la gaine de myéline et connue pour être l'une des protéines les plus abondantes dans périphérique myéline du système nerveux. D'autres essais des frères et sœurs de vie du père, les parents et deux autres fils a montré que lui et son seul fils touchés étaient les seuls membres de la famille pour mener à bien cette mutation. Ce fut une preuve forte que les mutations dans PMP2 provoquent CMT1, ralentissant la conduction nerveuse et aboutissant à une faiblesse et un engourdissement dans les mains et les pieds.
«La technologie de séquençage de nouvelle génération nous a permis de trouver de nouvelles causes de maladies génétiques dans beaucoup plus petites familles», a expliqué l'auteur principal de l'étude, William Motley, MD, PhD, médecin résident en médecine. «Le fait que ses parents ne sont pas la maladie nous a permis de réduire le nombre de mutations possibles, comme si peu surgissent entre les générations. Nous avons la chance d'avoir ces outils pour nous aider à fournir des diagnostics génétiques à nos patients, parfois même dans les cas où les patients n’ont aucune mutation dans les causes connues de leur maladie. Les techniques génétiques traditionnelles auraient jamais permis de trouver la cause de la CMT de cette famille ".
Pour fournir des preuves d'une association entre la mutation de PMP2 et CMT1, l'équipe Penn tendit à un consortium international de chercheurs CMT de trouver des patients avec des mutations dans le même gène. Travailler avec des collaborateurs de l'Université d'Anvers, une 136 famille européenne supplémentaire avec CMT1 ont été criblées pour des mutations dans PMP2. Ceux-ci ont identifié une famille autrichienne avec plusieurs membres concernés qui partagent une mutation dans PMP2. Chose intéressante, la mutation est adjacente à la mutation dans la famille vu à Penn.
"Cela a été un effort très épanouissante. Nous avons été en mesure de traquer la cause de la CMT de cette famille, aider une autre famille, et de trouver une nouvelle cause génétique de la CMT dans le processus", a déclaré l'auteur principal, Steven S. Scherer, MD, PhD, Ruth Wagner Van Meter et J. Ray Van professeur compteur de neurologie et chef de la division neuromusculaire dans le département de neurologie.« La participation de la famille, les cliniciens et les scientifiques, de Penn et dans le monde, rend ce succès encore plus doux."