mercredi 19 avril 2017

Comment les scientifiques se préparent à un monde sans antibiotiques ?

Comment les scientifiques se préparent à un monde sans antibiotiques ?
5 stratégies pour battre la résistance aux antibiotiques
Les médicaments qui nous ont protégés contre les bactéries virulentes depuis plus de soixante-dix ans perdent lentement leurs limites et nous avons besoin de nouvelles armes. Les bactéries qui causent des maladies deviennent imperméables aux antibiotiques qui les ont autrefois effacées, y compris certains médicaments considérés comme un dernier recours.
Les bactéries résistant aux antibiotiques infectent au moins 2 millions de personnes chaque année aux États-Unis, tuant 23 000 personnes. Certains chercheurs estiment que, s'ils ne sont pas contrôlés, des superbes tuent 10 millions de personnes chaque année et coûtent 100 000 milliards de dollars à l'économie mondiale d'ici l'an 2050.
"Beaucoup de choses que nous tenons pour acquis en ce moment, comme dire une C-section ou un remplacement de la hanche ou une transplantation d'organe ... sans avoir d'antibiotiques, ce genre de choses deviendra vraiment difficile", explique François Franceschi, un agent de programme pour Développement thérapeutique dans la branche bactériologie et mycologie de l'Institut national d'allergie et de maladies infectieuses.
Ceux qui ont des systèmes immunitaires affaiblis seraient particulièrement vulnérables, mais n'importe qui pourrait être à risque dans un monde post-antibiotique. "Les gens parlent du potentiel d'une ère post-antibiotique où les antibiotiques que nous avons disponibles ces jours-ci ne fonctionnent pas contre les infections simples comme une petite blessure ou une coupe", explique César de la Fuente, un bio-ingénieur au MIT.
Pour lutter contre les bactéries résistantes, nous nous tournons vers de nouveaux alliés tels que des virus qui n'attaquent que les bactéries, les nanoparticules et les minuscules protéines en fonction de celles produites par les systèmes immunitaires de différents organismes. Chaque outil présente des avantages et des inconvénients, de sorte que les chercheurs explorent de nombreuses approches.
"Beaucoup de gens dans le domaine ont maintenant essayé de chercher des stratégies alternatives qui s'ajoutent à notre arsenal", explique Timothy Lu, également du MIT. Ce n'est pas que l'un d'entre eux soit lui-même la balle argentée qui va guérir les bactéries pour le reste de notre vie, mais plus pour pouvoir trouver le problème de différentes façons. "
Voici quelques-unes des façons dont nous allons envoyer nos nouveaux alliés dans la lutte contre la surchauffe.
Désarmer les envahisseurs
Les bactéries ne doivent pas nécessairement être tuées pour être neutralisées. Certains traitements attaquent indirectement les germes en ciblant les armes qui les rendent virulentes. "La bactérie sera toujours là, mais les conséquences de l'infection ne seront pas sévères, ce qui donnera au système immunitaire ... une chance de lutter contre cette infection", explique Franceschi.
Si votre médicament ne tue pas réellement les bactéries, ils ont moins d'incitation à évoluer contre cette résistance. "Le développement de la résistance va prendre beaucoup plus longtemps car la bactérie ne combat pas activement", explique Francsechi.
De nombreuses bactéries sécrètent des toxines qui endommagent les cellules de leur hôte. Un type commun s'appelle toxines formant des pores, qui perforent les trous dans les cellules. Ils sont produits par MRSA, Escherichia coli, Listeria, les bactéries qui causent l'anthrax et le venin des serpents, des scorpions et des anémones marines.
Liangfang Zhang a trouvé un moyen d'annuler ces toxines. "Vous enlevez l'arme [et], ils peuvent devenir beaucoup plus faibles", explique Zhang, nano-ingénieur de l'Université de Californie à San Diego. Il abrite des nanoparticules avec des membranes cibles irrésistibles, arrachées à partir des globules rouges. La coquille des globules rouges agit comme un leurre, dessinant des toxines qui, autrement, attaqueront des cellules saines. "Ils servent d'éponge à aspirer toutes ces toxines", dit Zhang.
Dans leur première exploration, les nanosponges ont absorbé les toxines sans nuire aux souris. Cette année, le travail de Zhang avec les nanoparticules comme leurres a été l'un des 24 projets financés par les National Institutes of Health. Il espère commencer les essais cliniques chez l'homme l'année prochaine à deux.
Les nanoparticules, souvent fabriquées à partir de plastiques ou de métaux comme l'argent, peuvent également nuire aux bactéries en perturbant leurs membranes cellulaires protectrices ou en causant des dommages à l'ADN. Les nanoparticules sont faciles à utiliser car elles se construit essentiellement. "Vous contrôlez la température, vous contrôlez le solvant et ainsi de suite, ces molécules se rassemblent automatiquement dans la nanoparticule", dit Zhang.
Les nanoparticules peuvent être plus coûteuses que les antibiotiques traditionnels. Et les diriger vers le bon endroit dans un corps est également un défi. Une autre préoccupation est de s'assurer que les nanoparticules sont fabriquées à partir de matériaux qui ne déclencheront pas une réponse immunitaire immédiate et se décomposeront avec le temps afin qu'ils ne s'accumulent pas dans le corps.
"Il existe encore des questions en cours sur la sécurité à long terme de certaines de ces choses", dit Lu. "Cela étant dit, je pense que l'utilisation de nanoparticules peut vraiment avoir un effet antimicrobien très puissant".
Livraison spéciale
Des thérapies alternatives peuvent également être utilisées pour rendre les antibiotiques existants plus efficaces. Les scientifiques étudient comment utiliser les nanoparticules pour délivrer des médicaments contre le cancer et des antibiotiques.
Les antibiotiques se propagent dans tout le corps et sont toxiques à fortes doses. Avec les nanoparticules, vous pouvez déployer des résultats concentrés de médicaments. Des milliers de molécules de médicament peuvent être farcies à l'intérieur d'une seule nanoparticule.
"Ils peuvent facilement se tenir à la membrane et libérer constamment le médicament directement sur la bactérie", a déclaré Zhang. Cela signifie qu'un fret plus large et plus efficace peut être utilisé sans augmenter la dose totale de médicament.
"Cela peut entraver les mécanismes de résistance des bactéries, car ils n'ont pas développé de mécanismes de résistance contre cette tempête de drogue", a déclaré Zhang.
Un problème avec les nanoparticules, et de nombreux autres outils, c'est que le système immunitaire les considère comme une menace. "La taille ressemble beaucoup aux virus", dit Zhang. «Notre corps est formé pour éliminer ces nanoparticules ou virus si vous ne les protégez pas».
Zhang et ses collègues ont camouflé des nanoparticules dans des vestes fabriquées à partir de membranes de plaquettes - fragments de cellules qui aident le caillot de sang. "De l'extérieur, il ressemble à une mini cellule", dit Zhang.
Certaines bactéries sont attirées par les plaquettes, qu'elles détournent pour se masquer du système immunitaire. Les nanoparticules revêtues de plaquettes tournent la table sur ces bactéries, attirant les interlocuteurs uniquement pour les exploser avec des médicaments.
"Toutes les nanoparticules vont spécifiquement à la bactérie et libèrent le médicament", explique Zhang. Il a utilisé les particules revêtues de plaquettes pour traiter les souris infectées par une souche de SARM, qui résiste à de nombreux antibiotiques.
Attaque directe
Parfois, cependant, aucun subterfuge n'est nécessaire. Beaucoup de solutions de rechange aux antibiotiques traditionnels peuvent tuer complètement les bactéries. Une stratégie consiste à concevoir des versions artificielles de peptides antimicrobiens (AMP), qui font partie de la réponse immunitaire innée chez les microbes, les plantes et les animaux (comme les démons de Tasmanie ). Ces composés attaquent la membrane d'un agent pathogène et peuvent également causer des ravages à l'intérieur de la cellule.
Dans un projet récent, de la Fuente a collaboré avec Lu et d'autres personnes pour sélectionner une AMP non toxique découverte chez des animaux marins simples appelés tuniciers. L'équipe a ajouté quelques acides aminés à ce modèle, améliorant sa capacité à traiter les souris infectées par des E. coli et des SARM résistants aux antibiotiques. L'AMP souple a également galvanisé le système immunitaire des rongeurs en apaisant l'inflammation et en appelant à la sauvegarde sous forme de globules blancs.
Les peptides antimicrobiens peuvent vaincre un large éventail d'agents pathogènes, et les bactéries ont du mal à développer leur résistance. "Par rapport aux antibiotiques conventionnels, ces peptides sont plus efficaces dans de nombreux cas", a déclaré M. De la Fuente.
Les AMP sont fabriquées à partir de séquences relativement courtes d'acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. Cela les rend faciles (bien que coûteux et coûteux) à construire. "Nous devons encore réduire le coût", dit de la Fuente. Les chercheurs explorent les moyens de construire des AMP à moindre coût en programmant des microbes pour les fabriquer au lieu de compter sur une machine.
Cependant, il est préoccupant que les AMP puissent activer les cellules hôtes. Et comme pour de nombreuses alternatives aux antibiotiques, les envoyer au bon endroit à une concentration suffisamment élevée pour être efficace est également un défi. "Ce qui est plus faisable à court terme est probablement une application topique", dit de la Fuente. "Nous formulerions ces peptides dans, par exemple, une crème que vous pourriez appliquer [si] vous avez une infection cutanée ou une plaie ouverte". Ils pourraient également être utilisés pour habiller des tables, des ordinateurs, des instruments chirurgicaux ou des cathéters pour les empêcher de Être colonisé par des germes.
Ré-sensibilisation
Une autre façon d'affaiblir les bactéries consiste à éliminer la résistance qu'ils ont cultivée contre les antibiotiques. Les virus qui sont spécialisés pour se nourrir de bactéries, appelées bactériophages, peuvent être exploités pour ces missions.
Les phages sont des tueurs de bactéries extrêmement efficaces, mais les chercheurs peuvent utiliser l'ingénierie génétique pour leur donner de nouvelles compétences pour combattre et restaurer la sensibilité des bactéries aux médicaments traditionnels.
Les phages reprogrammés peuvent se bloquer sur des bactéries portant des gènes qui confèrent une résistance aux antibiotiques, en effaçant cette capacité ou en tuant les bactéries. Avec les germes résistants éliminés ou désamorcés, la population restante est vulnérable aux antibiotiques.
D'autre part, les bactéries résistent aux antibiotiques en sécrétant des composés qui créent une barrière appelée biofilm que les médicaments ne peuvent pas pénétrer. Les phages peuvent être conçus pour mâcher le biofilm (le peptide antimicrobien redessiné de Lu et de la Fuente est également prometteur pour le rebut du biofilm).
Dans la nature, les phages peuvent massacrer les bactéries directement. "Certains phages vont introduire leur ADN dans la bactérie et pour se libérer ... il suffit de mâcher le mur cellulaire, par exemple, et d'exploser la cellule", dit Lu. D'autres agissent comme des auto-stoppeurs parasites.
Les phages modifiés peuvent également éliminer les bactéries. "Ce que nous avons fait, c'est essayer d'engendrer des phages qui peuvent entrer dans une bactérie et les tuer de manière très ciblée", dit Lu. "Vous pouvez introduire de nouvelles fonctions dans les phages pour en faire des agents antimicrobiens plus puissants".
Les phages ont effectivement été découverts il y a environ 100 ans. Ils ont été éclipsés par des antibiotiques aux États-Unis, même si certaines régions d'Europe de l'Est ont continué à les utiliser. Actuellement, il n'existe pas de phages approuvés par la FDA, bien que des essais cliniques soient en cours. Les phages semblent être aussi efficaces que les antibiotiques dans le traitement des humains, bien qu'il n'existe pas encore de données cliniques pour confirmer cela.
L'un des avantages de ces virus est qu'ils peuvent en faire plus (comme les virus ne le font pas une fois placés à l'intérieur d'un hôte). "Vous pouvez mettre une petite quantité dans et tuer beaucoup de bactéries", dit Lu. Et parce qu'ils ont besoin de cellules bactériennes vivantes pour se reproduire, il est peu probable qu'ils se tiennent une fois que leurs hôtes ont été anéantis.
Cependant, comme d'autres alternatives, les phages peuvent déclencher le système immunitaire. "Si vous injectez un virus ou un peptide étranger dans une personne, il y a toujours une chance qu'il y ait une réaction", dit Lu. Un autre souci est que certains phages peuvent prendre des gènes liés à la résistance aux antibiotiques et les transférer à d'autres bactéries.
Mais il est peu susceptible de nuire aux tissus humains. "Les phages ne se reproduisent pas dans les cellules humaines, et je n'ai vu aucun rapport où ils ont eu des conséquences négatives", dit Lu. "Il y a déjà des tonnes de phages à l'intérieur de nous, ce n'est pas comme si cela nous était étranger".
Une touche personnelle
Certaines thérapies alternatives peuvent être adaptées pour lutter contre les germes spécifiques. Ici encore, les phages sont des candidats idéaux. "Ils sont essentiellement l'ennemi naturel des bactéries", dit Lu. Généralement, "si vous trouvez une bactérie, vous pouvez trouver un phage contre elle".
Les antibiotiques traditionnels tuent souvent des bactéries indifféremment, y compris celles du microbiome naturel de notre corps qui jouent un rôle clé dans notre santé. Cela peut laisser une ouverture pour les opportunistes comme Clostridium difficile pour coloniser le corps. "Vous ne voulez pas tapoter la bombe et tuer toutes les bactéries", dit Franceschi.
Les virus offrent une approche plus personnalisée. "Vous pouvez essayer d'épargner les bonnes bactéries ... tout en pouvant tuer les mauvaises bactéries", dit Lu.
Mais cette spécificité est une épée à double tranchant. Pour couvrir suffisamment de bactéries différentes qui pourraient infecter un patient, de multiples virus devront être mélangés dans un cocktail. Et, alors que les phages ne sont pas particulièrement coûteux à se développer, les cocktails liés à de nombreux virus rendent la fabrication plus compliquée. "La façon traditionnelle de faire cela a été d'aller dans la nature et de trouver tous les différents phages et de les mélanger", dit Lu. «Cela pose de nombreux défis en termes de développement pratique».
Lu travaille sur un projet financé par les NIH pour faire des cocktails pleins de phages construits à partir de l'échafaudage sécurisé. En modifiant la région qui dicte ce qu'est qu'un phage infecte, vous pouvez cibler différentes bactéries sans modifier le reste du virus. "Cela vous permet de prendre des phages et de les pointer dans des directions différentes", dit Lu. "C'est l'un des derniers obstacles pour la thérapie de phage à se répandre, la capacité de faire une sorte de cocktail bien défini et de l'accorder afin qu'il ira après les bactéries qui vous intéressent".
Même ainsi, il est difficile d'élaborer un médicament sur mesure sans savoir ce qui cause une infection. "Si vous allez chez un médecin, ils ne se sentiront pas confiants de vous donner un traitement de spectre étroit si ils ne savent pas réellement ce qu'est la bactérie", dit Lu.
Les médecins ont besoin d'un diagnostic plus rapide afin qu'ils puissent déterminer les bactéries qu'ils suivent et si elles résistent aux antibiotiques traditionnels. Lu et ses collègues ont conçu des phages pour des diagnostics rapides et bon marché. Lorsqu'ils infectent leurs bactéries cible, ils s'allument en produisant la même protéine que les lucioles utilisent. Exposez les phages à l'échantillon de votre patient et "vous pouvez simplement lire si l'échantillon est brillant ou non, et vous savez si cette bactérie était présente dans cet échantillon", dit Lu.
Les médecins peuvent ensuite utiliser des thérapies sur mesure, qu'ils soient fabriqués à partir de phages ou d'autres outils. "Vous avez vraiment besoin de cette option de diagnostic ou aucune vision de l'existence d'antimicrobiens à spectre étroit ne fonctionnera", dit Lu.
Un arsenal diversifié
Ce ne sont pas les seules armes que nous ajoutons à notre cache. Les chercheurs explorent également d'autres options, comme l' envoi d'autres bactéries pour lutter contre les agents pathogènes, en continuant à chercher de nouveaux antibiotiques (souvent inspirés des composés utilisés par les bactéries pour se tuer à l'état sauvage), et en utilisant des anticorps , entre autres choses.
"Vous ne pouvez pas simplement compter sur une seule technologie, ou une chose, pour éradiquer tout le problème", dit Zhang. S'attaquer à des superbactéries de plusieurs angles, parfois même en combinant de nouvelles tactiques avec des thérapies traditionnelles, donnera aux médecins les options à choisir.
Il faudra quelques années avant que ces nouveaux outils ne soient utilisés pour une utilisation répandue. Et pendant un certain temps, ces antimicrobiens alternatifs seront dirigés vers des cas où les antibiotiques ne fonctionnent plus. "Les antibiotiques, lorsqu'ils travaillent, sont si peu coûteux et si géniaux que je pense que les cliniciens doivent s'éloigner de ce gros serait vraiment difficile", dit Lu. "À long terme, mon espoir ... est vraiment qu'il remplacera un grand nombre d'antimicrobiens à large spectre parce que ... l'agitation de notre microbiome est mauvaise pour nous de plusieurs manières différentes, et je pense que la seule solution pour cela est vraiment d'arriver à Thérapie ciblée ".
L'envoi d'un éventail diversifié d'armes contre les bactéries ralentira le développement de la résistance - l'utilisation étendue des antibiotiques individuels a rendu relativement simple pour les bactéries qu'ils visent à évoluer les défenses - mais cela n'empêchera pas le problème.
"Les bactéries sont essentiellement très plastiques et très bien équipées pour évoluer très rapidement", explique Franceschi. "Les bactéries continueront d'évoluer et vous aurez toujours besoin de quelque chose de nouveau".