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Figue. 1: X-ray caractérisation
cristallographique d'une protéine
repliée-tridimensionnelle liant le
maltose.
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Les protéines sont des molécules de type chaîne. Pour fonctionner correctement, ils doivent se plier dans des formes complexes en trois dimensions. L'échec des protéines à se replier correctement a été liée à diverses maladies, notamment le cancer, la maladie de Huntington et la maladie d'Alzheimer. Comprendre le repliement des protéines aidera le développement de thérapies qui suppriment ou empêchent la formation d'amas de protéines mal repliées.
Les protéines remplissent des fonctions cellulaires vitales; Toutefois, afin de travailler, ces molécules de type chaîne doivent se plier dans des structures complexes en trois dimensions (Fig.1). Le processus est contrôlé par la qualité des molécules complexes au sein de la cellule ; cependant, il peut aller de travers, ce qui donne des protéines mal repliées qui agglomèrent en agrégats toxiques (Fig. 2). De nombreuses maladies liées à l’âge telles que la maladie d'Alzheimer, sont censés être causés par l'accumulation de ces agrégats. Un réseau de recherche interdisciplinaire coordonnée développe des thérapies visant à éliminer ou empêcher l'accumulation de ces protéines mal repliées. En cas de succès, leur potentiel pour améliorer la qualité de vie est immense.
PROTÉINES ORIGAMI
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Figue. 2 | Représentation
schématique
du repliement des
protéines.
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Les protéines sont les chevaux de bataille de la cellule: ce sont des molécules essentielles qui remplissent les fonctions cellulaires vitales et diverses, telles que catalyser des réactions chimiques, en fournissant un soutien structurel, et la médiation de la signalisation cellulaire et le développement. Les cellules humaines contiennent des milliers de protéines, chacun étant constitué d'une chaîne de 100-500 blocs de construction d'acides aminés. Afin de travailler, cependant, ces protéines nouvellement construites doivent d'abord se plier dans un complexe de forme en trois dimensions mais très spécifique.
Avec des centaines de milliers de différentes structures possibles pour chaque protéine, la réalisation correcte est un défi de taille; pourtant, la plupart des protéines parviennent à effectuer cette tâche rapidement et efficacement. Les protéines plus grandes abordent le problème en pliant les différentes parties de la molécule séparément. Le procédé est conduit par des propriétés hydrophobes et hydrophiles d'acides aminés dans les différentes sections de la protéine. Les acides aminés hydrofuges interagissent les uns avec les autres pour constituer un noyau hydrophobe, tandis que les acides aminés attiré dans l'eau se déposent à l'extérieur de la protéine. Cela provoque la chaîne protéique pour replier en une structure globulaire qui forme une protéine tridimensionnelle stable, biologiquement actif.
CONTRÔLE DE QUALITÉ
Compte tenu de la complexité du processus, il est pas surprenant que la cellule a évolué son propre système de contrôle de la qualité des protéines. Il y a des protéines spécialisées doublés chaperons moléculaires, découverts à la fin des années 1980, qui aident à prévenir le pliage aberrant en protégeant les surfaces hydrophobes collantes de protéines dépliées ou mal repliées. Les membres d'une classe remarquable de chaperon moléculaire, les chaperonines, prennent la forme de cages cylindriques minuscules avec des couvercles (Fig.3). Les protéines dépliées entrent dans la cage et sont protégés comme ils se replient, puis relâché lorsque le couvercle ouvre. En outre, chaque cellule a un protéasome: un complexe cylindrique qui rompt les protéines mal repliées inutiles ou en petits fragments, qui peuvent ensuite être recyclés pour faire de nouvelles protéines.
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Figue. 3 | Action de la
protéine chaperonine
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En dépit de ce système sophistiqué de contrôle de la qualité, les choses peuvent aller mal et les protéines mal repliées peuvent accumuler. Le pliage aberrant peut avoir des conséquences désastreuses, comme des protéines mal repliées pourraient être incapables de remplir leurs rôles biologiques. Cela peut se produire de deux façons: la protéine est soit mal construit en premier lieu ou perd sa forme plus tard dans sa vie. Des exemples des premiers comprennent des mutations dans le gène qui code pour la protéine p53 suppresseur de tumeur, ce qui peut se traduire par une version incorrectement repliée de la protéine p53 qui ne peut pas réparer les dommages causés - et potentiellement cancérigènes - des extraits d'ADN. De même, une mutation héréditaire d'un gène clé peut déclencher la formation de la protéine mal repliée qui sous-tend la fibrose kystique.
En plus de la fonction des protéines paralysante, pliage aberrante peut avoir d'autres effets secondaires graves. Les protéines mal repliées peuvent se regrouper pour former des agrégats insolubles qui accumulent à l'intérieur ou autour des cellules. On pense que cette accumulation de débris cellulaires altère le fonctionnement de la cellule et est toxique pour la cellule. La mort cellulaire provoquée par l'accumulation d'agrégats toxiques est supposée être une caractéristique clé de nombreux troubles neurologiques dégénératives liées à l’âge, y compris les maladies de Huntington et la maladie d’Alzheimer.
Les ravages du temps
La recherche suggère que notre système fonctionne de protéines de contrôle de qualité moins bien avec l’âge, expliquant pourquoi nous pourrions devenir plus sujettes à l'accumulation de mal repliées, protéines potentiellement pathogènes. Le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, par exemple, sont criblés de cachet des agrégats de protéines mal repliées appelées plaques amyloïdes. Les plaques accumulent autour des cellules nerveuses et, bien qu'il ne soit pas clair si ces agrégats sont une cause ou une conséquence de la maladie, on pense qu'elles contribuent à la mort cellulaire et la perte de mémoire.
La prise de conscience que la protéine repliement pourrait sous-tendre un certain nombre de maladies liées à l'âge offre la possibilité de développer une thérapie générique pour traiter ce groupe de maladies économiquement coûteuses et de plus en plus répandues. Il a déjà été démontré par une étude de culture tissulaire que le traitement antibiotique peut stimuler l'expression de plusieurs chaperons moléculaires et d’empêcher l'agrégation de la huntingtine mutante de la protéine, ce qui provoque la maladie de Huntington.
Bien que nous comprenions le repliement des protéines à un niveau de base, ses subtilités doivent encore être révélées et questions clés demeurent. Comment notre système de protéines de contrôle de qualité et pourquoi faut-il commencer à échouer avec l'âge? Pourquoi les protéines mal repliées toxiques pour les cellules? Qu'est-ce qu'ils aiment structurellement et comment interagissent-ils avec le reste de la cellule? Comment peut-on éliminer les agrégats de protéines toxiques ou empêcher leur formation?
Il est probable que les réponses tiendront une grande importance médicale, comme en témoignent les initiatives de recherche importantes aux États-Unis, au Royaume-Uni et le Japon. De plus, les études du repliement des protéines, qui étaient auparavant seulement un intérêt académique, sont maintenant l'objet de la recherche thérapeutique appliquée intense.
En ensemble
Le défi à comprendre le repliement des protéines est dans la mise en commun des connaissances pertinentes provenant de différentes disciplines. Des simulations informatiques et des méthodes biophysiques vous aideront à révéler les caractéristiques moléculaires des agrégats de protéines; la toxicité de ces agrégats sera évaluée dans une culture tissulaire et des modèles animaux .Une technique appelée protéomique quantitative permettra d'expliquer comment les protéines mal repliées deviennent toxiques. En outre, la recherche sur le système de contrôle de qualité cellulaire devrait faire la lumière sur la façon dont la cellule contrôle l'équilibre de la protéine normale et les modifications liées à l'âge. L'objectif est d'aider à expliquer le vieillissement et ses maladies associées, et de développer des thérapies appropriées.
Les molécules qui interfèrent directement avec la formation d’agrégats sont déjà en développement, de même que des stratégies visant à activer les mécanismes de défense de la cellule - chaperons et des enzymes dégradant les protéines - pour faire le travail. La projection de grandes bibliothèques de composés permettra d'identifier de nouvelles molécules agrégées-busting et chaperons activant, puis les chercheurs à la drogue découverte permettront d'évaluer de telles molécules pré cliniquement.
Une compréhension détaillée de pliage de protéine normale et aberrante est susceptible de nécessiter une approche intégrée, interdisciplinaire. Cette connaissance a le potentiel pour améliorer notre durée de vie et offrent des traitements en santé pour les troubles liés à l'âge qui sont actuellement sans remède.