La plupart de ces études se sont concentrées sur la partie du génome humain codant pour la protéine - une fraction qui ne représente que 2 pour cent de l'ADN humain total. Pourtant, la grande majorité des altérations génomiques associées à mensonge du cancer en dehors de gènes codant pour des protéines, en ce qui a traditionnellement été tourné en dérision comme «ADN poubelle». Les chercheurs savent aujourd'hui que «l'ADN poubelle" est tout sauf - une grande partie est transcrit en ARN, par exemple - mais trouver un sens à ces séquences reste un défi maintenant une équipe dirigée par Lin Zhang, Ph.D., chercheur associé professeur au Département. D’obstétrique et de gynécologie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, a extrait les séquences pour identifier un ARN non-codant pour une protéine dont l'expression est liée au cancer de l'ovaire.
L'étude est publiée en ligne cette semaine dans Cancer Cell. Pris en charge par le Centre de recherche Basser pour BRCA dans Abramson Cancer Center de Penn, Zhang et son équipe ont construit un profil du nombre de copies d'ADN près de 14.000 à long ARN non-codant, ou lncRNAs, à travers 12 types de cancer, y compris les cancers de l'ovaire et du sein - les deux principaux cancers liés BRCA-. Ils ont constaté que le nombre de copies de gènes lncRNA sur un chromosome changer constamment dans 12 types de cancer différents gènes et lncRNA sont largement exprimée dans les cellules cancéreuses. Qu'est-ce que ces ARN non-codant les protéines font est encore relativement inconnu.
Toutefois, compte tenu de leur nombre dans le génome humain, les chercheurs croient qu'ils jouent probablement un rôle important dans le développement humain normal et la réponse à la maladie. Utilisation, et les données cliniques, génétiques expression génique de filtres pour distinguer les gènes dont l'altération du nombre de copies qui cause le cancer de ceux pour qui copient les changements de numéro sont accessoires, l'équipe amenuisé leur liste de 14.000 à un nombre plus facile à gérer, chacun d'entre eux, ils systématiquement testés en utilisant des expériences génétiques chez les animaux. Parmi les 37 lncRNAs l'équipe entièrement testé, un, qu'ils ont appelé en foyers amplifiés lncRNA sur le chromosome 1, ou FAL1, avaient tous les ingrédients d'un oncogène ARN. FAL1 est l'un des seuls une poignée de lncRNAs être liée au cancer à ce jour.
Cette connaissance est appliquée pour des applications cliniques. Par exemple, l'expression peut être FAL1 un biomarqueur de pronostic d'un cancer lié BRCA-et la base de nouvelles thérapies anti-cancéreuses. Comme preuve de principe de l'efficacité potentielle, l'équipe de Zhang a grandi tumeurs ovariennes humaines chez des souris immunodéprimées, alors injecté ARN interférents courts pour bloquer la croissance des tumeurs en utilisant l'interférence ARN contre FAL1. Les tumeurs chez les animaux traités ont diminué au cours de l'expérience, alors que les tumeurs chez les animaux témoins ont continué de croître. Diagnostics personnalisés FAL1 est surexprimé dans les échantillons de cancer de l'ovaire et du sein. Le blocage de l'activité du gène par interférence ARN réduit la croissance de cellules cancéreuses, tandis que la surexpression dans des cellules normales augmente leur croissance.
Lorsque l'équipe a évalué FAL1 expression dans des échantillons de cancer de l'ovaire humains, ils n’ont constaté que l'expression de haut FAL1 tendance à corréler à un mauvais pronostic clinique. "Il s'agit de la première étude du génome entier d'utiliser la bio-informatique et de l'information clinique pour identifier systématiquement un lncRNA, que nous avons trouvé oncogène », dit Zhang. Enfin, l'équipe a étudié ce FAL1 fait. Ils ont cherché des protéines qui s'associent avec l'ARN FAL1 et identifié une protéine appelée BMI1, un membre d'un complexe de régulation de gène appelé PRC1. En l'absence de FAL1, la protéine est instable BMI1. FAL1 ARN stabilise BMI1, qui agit à son tour de baisser l'expression de plusieurs centaines d'autres gènes. L'un de ces gènes régulés à la baisse code pour une protéine suppresseur de tumeur p21 appelé. Ces données, explique Zhang, suggèrent un mécanisme moléculaire dans laquelle l'amplification du gène dans le cancer ovarien FAL1 provoque un excès de FAL1 ARN.
Cela conduit à une meilleure stabilité de la protéine BMI1 et la régulation négative de p21 et, finalement, la croissance cellulaire effrénée. FAL1 expression peut être en mesure de servir de biomarqueur du pronostic de cancer liés à BRCA, en supposant que ces résultats peuvent être validés dans d'autres populations. Mais il ya aussi le potentiel pour de nouvelles thérapies anti-cancéreuses, dit-il, si ce sont des thérapies s'adressant spécifiquement FAL1 ARN ou de petites molécules qui bloquent l'interaction entre FAL1 et BMI1.
L'étude est publiée en ligne cette semaine dans Cancer Cell. Pris en charge par le Centre de recherche Basser pour BRCA dans Abramson Cancer Center de Penn, Zhang et son équipe ont construit un profil du nombre de copies d'ADN près de 14.000 à long ARN non-codant, ou lncRNAs, à travers 12 types de cancer, y compris les cancers de l'ovaire et du sein - les deux principaux cancers liés BRCA-. Ils ont constaté que le nombre de copies de gènes lncRNA sur un chromosome changer constamment dans 12 types de cancer différents gènes et lncRNA sont largement exprimée dans les cellules cancéreuses. Qu'est-ce que ces ARN non-codant les protéines font est encore relativement inconnu.
Toutefois, compte tenu de leur nombre dans le génome humain, les chercheurs croient qu'ils jouent probablement un rôle important dans le développement humain normal et la réponse à la maladie. Utilisation, et les données cliniques, génétiques expression génique de filtres pour distinguer les gènes dont l'altération du nombre de copies qui cause le cancer de ceux pour qui copient les changements de numéro sont accessoires, l'équipe amenuisé leur liste de 14.000 à un nombre plus facile à gérer, chacun d'entre eux, ils systématiquement testés en utilisant des expériences génétiques chez les animaux. Parmi les 37 lncRNAs l'équipe entièrement testé, un, qu'ils ont appelé en foyers amplifiés lncRNA sur le chromosome 1, ou FAL1, avaient tous les ingrédients d'un oncogène ARN. FAL1 est l'un des seuls une poignée de lncRNAs être liée au cancer à ce jour.
Cette connaissance est appliquée pour des applications cliniques. Par exemple, l'expression peut être FAL1 un biomarqueur de pronostic d'un cancer lié BRCA-et la base de nouvelles thérapies anti-cancéreuses. Comme preuve de principe de l'efficacité potentielle, l'équipe de Zhang a grandi tumeurs ovariennes humaines chez des souris immunodéprimées, alors injecté ARN interférents courts pour bloquer la croissance des tumeurs en utilisant l'interférence ARN contre FAL1. Les tumeurs chez les animaux traités ont diminué au cours de l'expérience, alors que les tumeurs chez les animaux témoins ont continué de croître. Diagnostics personnalisés FAL1 est surexprimé dans les échantillons de cancer de l'ovaire et du sein. Le blocage de l'activité du gène par interférence ARN réduit la croissance de cellules cancéreuses, tandis que la surexpression dans des cellules normales augmente leur croissance.
Lorsque l'équipe a évalué FAL1 expression dans des échantillons de cancer de l'ovaire humains, ils n’ont constaté que l'expression de haut FAL1 tendance à corréler à un mauvais pronostic clinique. "Il s'agit de la première étude du génome entier d'utiliser la bio-informatique et de l'information clinique pour identifier systématiquement un lncRNA, que nous avons trouvé oncogène », dit Zhang. Enfin, l'équipe a étudié ce FAL1 fait. Ils ont cherché des protéines qui s'associent avec l'ARN FAL1 et identifié une protéine appelée BMI1, un membre d'un complexe de régulation de gène appelé PRC1. En l'absence de FAL1, la protéine est instable BMI1. FAL1 ARN stabilise BMI1, qui agit à son tour de baisser l'expression de plusieurs centaines d'autres gènes. L'un de ces gènes régulés à la baisse code pour une protéine suppresseur de tumeur p21 appelé. Ces données, explique Zhang, suggèrent un mécanisme moléculaire dans laquelle l'amplification du gène dans le cancer ovarien FAL1 provoque un excès de FAL1 ARN.
Cela conduit à une meilleure stabilité de la protéine BMI1 et la régulation négative de p21 et, finalement, la croissance cellulaire effrénée. FAL1 expression peut être en mesure de servir de biomarqueur du pronostic de cancer liés à BRCA, en supposant que ces résultats peuvent être validés dans d'autres populations. Mais il ya aussi le potentiel pour de nouvelles thérapies anti-cancéreuses, dit-il, si ce sont des thérapies s'adressant spécifiquement FAL1 ARN ou de petites molécules qui bloquent l'interaction entre FAL1 et BMI1.