Une étude montre comment les cellules précancéreuses peuvent Sense oncogenèse et stopper la croissance
Une nouvelle étude montre comment les cellules précancéreuses peuvent répondre à un gène RAS activé par entrer dans un état de repos, appelée la croissance du cancer de la sénescence et l'arrêt.
CSHL professeur Nicholas Tonks et Benoit Boivin, maintenant à l'Université de Montréal Professeur adjoint, co-dirigé une équipe qui a tracé le processus dans le détail exquis. Ils ont commencé par confirmer que l'activation de mutant, oncogène H-RAS, l'un des RAS de droits oncogène variantes, éperons cellules pour générer du peroxyde d'hydrogène (H2O2), une forme d'espèces réactives de l'oxygène, ou ROS. "La plupart des gens, quand ils pensent à ROS, pensez à la grande dommages qu'ils peuvent faire à des concentrations élevées», dit Tonks. "Mais cette recherche illustre bien comment la production contrôlée de ROS dans les cellules peut jouer un rôle bénéfique." L'équipe a montré comment la production de ROS en réponse à oncogène H-RAS permet aux cellules d'affiner les voies de signalisation, les amenant à entrer dans une sénescence état. Un élément clé de ce processus est l'impact de ROS sur une protéine appelée PTP1B. Tonks découvert PTP1B il ya 25 ans. Il s'agit d'une enzyme - une d'une famille de protéines tyrosine phosphatases (PTP), qui sont au nombre de 105 chez l'homme - qui exécute la tâche biochimique essentiel d'éliminer les groupes phosphates des acides aminés appelés à d'autres protéines tyrosines. Ajout et suppression des phosphates est l'un des principaux moyens par lesquels les signaux sont envoyés entre protéines. Dans les cellules avec oncogène H-RAS, ROS est produite en petites quantités, suffisante pour rendre PTP1B inactif. L'équipe a constaté que le phosphate de retirer enzyme incapable de faire son travail habituel, une protéine clé appelée Ago2 reste phosphorylée - avec la conséquence qu'il ne peut plus faire ce qu'il fait normalement, ce qui est engager le mécanisme de l'interférence ARN de la cellule. Dans les cellules normales, la machinerie ARNi réprime un gène appelé p21. Mais dans cet état spécifique - avec H-RAS oncogéniquement activé, PTP1B inactivé par les ROS, et ARNi handicapés - protéines p21 commencent à s'accumuler anormalement, l'équipe a découvert «C'est l'étape clé -. Accumulation de protéines p21 stoppe efficacement le cycle cellulaire et permet à la cellule de passer à l'état de sénescence », explique Ming Yang, un étudiant au doctorat dans le laboratoire Tonks. Elle et Astrid Haase, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de CSHL professeur Greg Hannon, sont les deux premiers auteurs, respectivement, sur le papier de l'équipe, publié dans Molecular Cell. «C'est la confirmation d'une hypothèse, nous avons présenté cinq il ya quelques années, "dit Tonks. «Nous savions que oncogène RAS induit la production de ROS Nous avons proposé que cela conduirait à une réglementation de PTP, et en utilisant l'exemple de PTP1B c'est précisément ce que l'équipe a découvert dans ce travail -. Démontrant aussi comment l'inactivation de ce PTP fait partie de une cascade de signalisation complexe qui peut aboutir à l'induction de la sénescence. "ROS a été liée à la pathogenèse de plusieurs maladies, y compris la maladie d'Alzheimer, le diabète et l'insuffisance cardiaque. "En montrant que PTP1B inactivation par oxydation empêche Ago2 de faire son travail, nous faisons un lien clair entre ROS et l'inactivation de gène qui pourrait également être observée dans d'autres pathologies», dit Boivin. Par conséquent, le rôle de PTP1B dans le respect de la machinerie ARNi actif pourrait avoir des ramifications importantes. Saisie de la sénescence n'est pas suffisant pour arrêter l'oncogenèse complètement. Mutations oncogéniques multiplient généralement que les cancers évoluent pour promouvoir leur survie et leur prolifération. Mais les travaux en cours ne montrent l'importance potentielle de connaître le fond génétique d'un patient atteint de cancer, car il ya des fenêtres de temps - étroites soient-elles - dont les processus naturels induisent des pauses dans la croissance.