Les chercheurs ont trouvé qu'une thérapie de combinaison impliquant deux miARN, let-7 et miR-34, a supprimé la croissance tumorale dans un modèle animal de cancer du poumon non à petites cellules. Ce résultat donne une nouvelle voie thérapeutique pour la forme agressive de cancer.
Actuellement le rapporté ligne dans la revue Oncogene, l'étude fournit deux exemples importants de découvertes scientifiques de base qui se rendaient à la clinique et offre la possibilité d'une méthode moins toxiques et plus direct à cibler de multiples voies biologiques pertinents à laquelle les cellules tumorales sont devenus accro . »les traitements anticancéreux ciblés sont souvent utilisés en combinaison pour aider à compenser la résistance primaire ou secondaire», explique la co-auteur principal Frank Slack, Ph.D., directeur de l'Institut pour l'ARN médecine (IRM) dans le Centre du cancer au Beth Israel Deaconess Medical Center ( BIDMC) qui a dirigé les travaux tout à l'Université de Yale, avec Andreas Bader, Ph.D., et ses collègues de Mirna Therapeutics, Austin, Texas. «Nous savons que les miARN cible de nombreux oncogènes. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que la combinaison de deux miARN pourrait de même compenser la résistance." Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde entier, et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) constitue l'essentiel des cas de cancer du poumon, nouvellement identifiés. "NSCLC est extrêmement agressive, en raison d'une accumulation de mutations qui affectent les voies de cancer RAS et p53," dit Slack. La mutation K-RAS est retrouvée dans environ 25 pour cent des patients atteints de CPNPC, et la mutation de p53 est dans environ 50 pour cent de ces personnes. Il existe des médicaments qui sont efficaces pour ces patients pas actuellement approuvé. Travaux antérieurs de Slack et Bader a constaté que le laissez-7 et la fonction miR-34 miARN comme suppresseurs de tumeurs. "Nos groupes de recherche et d'autres ont trouvé que ces deux miARN peut inhiber la croissance de la tumeur dans une variété de systèmes de modèles cellulaires et animaux lorsqu'ils sont utilisés en tant qu'agents thérapeutiques ", dit mou. «Comme la formation de tumeurs dans ce modèle de NSCLC dépend de deux ou plusieurs voies de signalisation, et parce que let-7 et miR-34 réprime oncogènes distinctes, nous avons étudié si la combinaison de let-7 et miR-34 dans un seul thérapeutique pourrait être encore plus efficace. "Slack co-découvert de let-7 avec Gary Ruvkun, PhD, dans un modèle de C. elegans en 2000 et a montré que, plutôt que de coder pour un gène de la protéine -coding typique, let-7 codé pour un micro-ARN. Avec le séquençage du génome humain, il n'a pas pris les enquêteurs longs à trouver un homologue du gène dans le génome humain, et laissez-7 est devenu le miARN humain d'abord connu. "Nous avons réalisé très tôt qu'une expression réduite de let -7 a été à l'origine des cellules souches à se diviser hors de contrôle, qui est l'une des caractéristiques du cancer ", explique-t-il. Lorsque le laboratoire de Slack à l'Université de Yale a mené un écran génétique à la recherche de suppresseurs de la let-7 phénotype mutant, un des gènes qui a émergé était RAS, un oncogène bien connu qui favorise la prolifération des cellules. Ensemble avec des scientifiques de Mirna Therapeutics, le groupe de Slack testé formulations miRNA thérapeutiques fournies par la société dans des modèles animaux génétiquement modifiés de cancer du poumon. Dans ce nouveau document, ils signalent que l'administration intraveineuse de laisser-7 par une nanoparticule liposomale peut délivrer directement le miRNA de tumeurs dans les poumons. L'miR-34 micro ARN, également découvert en C. elegans, est connu pour être un aval effecteur de p53, la soi-disant «gardien du génome». «Parce que la perte de p53 est répandue dans de nombreux types de cancer, nous avons examiné le rôle de miR-34 dans le cancer du poumon», dit Slack. Les chercheurs ont utilisé les mêmes nanoparticules liposomes pour délivrer le miR-34 par l'administration intraveineuse de modèle de tumeur du poumon, et une fois de plus, démontré une efficacité dans la suppression de cancer. "Alors, nous avons pensé,« si nous avons essayé les deux de ces microARN ensemble? », dit Slack. Les investigateurs ont la moitié de la dose de chacun et ont montré qu'il était efficace, ce qui démontre que la combinaison de ces deux miARN d'intérêt biologique, la tumeur de suppression est supérieure à sa capacité à réprimer l'expression oncogène, empêchent la prolifération et l'invasion des cellules cancéreuses en culture, inhibent la prolifération tumorale dans un modèle de souris de CPNPC et conférer un avantage de survie. "La moitié de la dose de chacun de ces miARN était capable de réprimer cibles biologiques pertinentes dans les cellules et in vivo, et a été bien toléré par les animaux», note Slack. "Nous avons effectué ces temps opportun des études in vivo utilisant un agent de prestation des microARN liposomale déjà en essais cliniques, ce qui pourrait accélérer l'application de cette approche thérapeutique combinatoire miARN dans la clinique