La disparition des cellules par la mort cellulaire programmée appelé apoptose, un Grec mot qui signifie «déposer» ou «tomber», comme dans les feuilles d'un arbre, a été récemment un sujet d'intérêt intense en sciences biomédicales. L'apoptose est un bien- séquence définie de changements morphologiques des cellules qui se rétrécissent et se condensent et puis fragments, libérant de petits corps apoptotiques membranaires, qui sont phagocytés par d'autres cellules. Surtout, les constituants intracellulaires ne sont pas libérés dans le milieu extracellulaire où ils pourraient avoir des effets délétères sur les cellules voisines. Au contraire, les cellules qui meurent en réponse à des lésions tissulaires ou d'autres raisons très différentes présentent des changements morphologiques généralement appeléla nécrose. Les cellules qui subissent ce processus gonflent et éclatent, libérant leur contenu intracellulaire, qui peut endommager les cellules environnantes et souvent causer une inflammation. L'apoptose se réfère à une morphologie particulière dans laquelle une chromatine se condense ou se fond à une hétérochromatine dans une ou plusieurs masses dans le noyau.
Elle règle généralement le long de la membrane nucléaire intacte encore dénommé margination de la chromatine. L'une des fonctions essentielles de l'apoptose est l'élimination des cellules dans lesquelles les dommages de l'ADN, la prolifération défectueux ou une mauvaise adhérence à extracellulaire matrice qui ne peut être réparé. Dans les cellules cancéreuses, le mécanisme de l'apoptose par induction est cassé. Par conséquent, de plus en plus d'idées et hypothèses pour sélective apoptose induisant dans les cellules cancéreuses sont testées dans un nombre croissant de laboratoires tous les coins du monde. Le thème de la mort cellulaire programmée a été récemment discuté dans près de 80 000 publications. Comme on le sait, l'apoptose des cellules peut être induite par différents facteurs de stress (par exemple, l'hypoxie, l'expression d'oncogènes, de mutations génétiques, de dommages). D'autre part, l'apoptose peut être induite via internes ou externes des signaux, par exemple des protéines. Certains de ces endogènes et exogènes protéines pro-apoptotiques ont été découvertes et décrites. Leurs gènes peuvent être utilisés dans des thérapies anticancéreuses modernes.
Par exemple, l'introduction dans les cellules cancéreuses des gènes pro-apoptotiques comme Bax, Bcl-X5 ou E2F-1 augmente de manière significative l'induction de l'apoptose. Certains essais cliniques concernent
l'application thérapeutique d'un apoptine de 121 acides aminés originaire de poulet de l'anémie (CAV). Des données récentes suggèrent que l'apoptose induite par cette protéine implique caspases, une famille de protéases spécifiques aspartate cysteinyl. In vitro résultats montrent que l'apoptine est très actif contre les cellules cancéreuses sans induire de toxicité pour les cellules normales. Cet effet spécifique à une tumeur peut être expliqué par le nucléaire localisation de la protéine dans les cellules tumorales nécessaires à son action. En outre, l'apoptine est également actif, tel que p53 mutant, Bcl-2 ou surexprimant BCR-ABL-exprimant
Les cellules tumorales. D'autres enquêtes ont montré que E4orf4 induit l'apoptose dans le cancer des cellules en reliant avec 2A (PP2A) phosphatase. Malheureusement, l'induction de l'apoptose par l'introduction de gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques a été peu connu. Un mécanisme possible est associée à la destruction des membranes mitochondriales et, par suite, de perturber le transport des électrons, la phosphorylation oxydative et la synthèse d'ATP. Enfin, la cellule meurt, mais la mort est légèrement différente de celle cours de l'apoptose induite par les caspases typique en raison du temps prolongée de ce processus.
protéines pro-apoptotiques ne peuvent pas être introduits directement aux cellules cancéreuses, car il n'y a pas de récepteurs spécifiques. Ils sont transportés à travers les membranes dans les complexes de protéines de fusion spécial appelés ligands.
Autre méthode est de les présenter comme des gènes par des vecteurs et cette approche a été déjà appliqué avec succès. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour tester l'efficacité de nouveaux médicaments apoptose déclenchement. Un grand nombre d'agents adénoviraux sont actuellement construites, y compris oncolytiques incompétent pour la réplication et de réplication sélective
adénovirus. L'un d'eux est ONYX-015, un virus compétent pour la replication génétiquement modifiées pour répliquer sélectivement dans les cellules cancéreuses et déficientes en p53 lysent. Autre agent INGN 201, a été montré pour fournir une expression de p53. Des études précliniques chez des lignées cellulaires humaines et des animaux atteints de cancers de la tête et du cou ont montré que la p53 gène est transcrit et traduit en protéine p53. Respectivement, 5% et 58% des patients recevant trois injections intra-tumorales de INGN 201 en liaison avec la radiothérapie pour les plus de 6 semaines se sont révélés avoir atteint complètes et des réponses partielles. Autre exemple peut être un gène codant pour la pro-apoptotique de Vpr protéine qui a été transférée avec succès dans des cellules cancéreuses par le HIV-1 virions. Ces agents sont introduits par perfusion intravasculaire ou intra-tumorale ou epitumoral injections. Un exemple d'une thérapie contre le cancer cible est une intraveineuse administration de la forme de liposomes de la trétinoïne (ATRA). Traitement de courte durée leucémie promyélocytaire (APL) à l'ATRA seul ou en combinaison avec la chimiothérapie entraîne un taux de rémission presque complète aussi élevé que 85% à 95%.
D'autres agents thérapeutiques anticancéreux pro-apoptotiques est Genasense développé par le Genta Société. Genasense est un oligonucléotide constitué de 18 phosphothioate modifiés bases de l'ADN. En premier lieu, la molécule d'ADN simple brin doit être incorporé dans une cellule cancéreuse et ensuite cibler l'ARNm en ayant une séquence complémentaire d'elle. Ce médicament inhibe la production d'une protéine connue en tant que Bcl-2 qui est largement exprimé dans de nombreux types de cancers . Cette régulation à la hausse de Bcl-2 bloque la libération de cytochrome C de la mitochondrie, empêchant ainsi l'apoptose. En outre, la protéine Bcl-2 semble être un contributeur majeur à la fois une résistance intrinsèque et acquise à des traitements anticancéreux actuels. En inhibant la production de la protéine Bcl-2, Genasense permet aux cellules cancéreuses d'être tuées par apoptose lorsqu'ils sont traités avec l'état actuel de la technique thérapeutique. Intéressant médicament inducteur d'apoptose est Velcade développé conjointement par le NCI et Millenium Pharmaceuticals. Activité de Velcade est principalement associée à une inhibition réversible du protéasome et la construction de nombreuses protéines dont BAX. Dans les cellules normales, la protéine BAX induit l'apoptose en bloquant l'activité de Bcl-2. Lorsque BAX niveau augmente, BAX inhibition de Bcl-2 et augmente également les cellules subissent une apoptose. Les études non cliniques ont démontré que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets de l'inhibition du protéasome que les cellules normales.