L'infection par les agents pathogènes pourrait-elle conduire réellement à la maladie d'Alzheimer?
Quelle est la pensée derrière l'hypothèse pathogène de la maladie d'Alzheimer?
Les nouveaux concepts de maladies infectieuses évoluent avec la prise de conscience que les agents pathogènes sont des acteurs clés dans le développement de maladies chroniques progressives qui, à l'origine, n'étaient pas considérées comme infectieuses.
L'infection est bien connue pour être associée à de nombreuses maladies neurologiques dont les effets pathologiques ont été bien documentés (Johnson, 1996). Toutefois, ce qui est resté incertain a été le rôle de l'infection comme facteur de risque ou de risque dans le développement de maladies neurodégénératives chroniques.
À cet égard, de nombreuses études menées au cours des 25 dernières années ont permis de déterminer s'il existe une association entre différents agents infectieux et la maladie d'Alzheimer, la maladie neurodégénérative la plus répandue qui représente la démence chez les personnes âgées.
Parmi les agents pathogènes considérés dans la maladie d'Alzheimer sporadique tardive, Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) (Itzhaki et al, 1997), les espèces Borrelia (Miklossy, 1993) et Chlamydia pneumoniae (Balin et al., 1998; Gerard et Al, 2006) ont attiré une attention particulière.
Les travaux d'autres laboratoires sur les maladies infectieuses systémiques (Kamer et al 2008, Cunningham et al, 2005) ont également suscité un intérêt supplémentaire pour le rôle que l'infection pourrait jouer en contribuant au processus neurodégénératif chez les personnes âgées.
Les données de ces recherches sont intriguantes et ont suscité un intérêt renouvelé à étudier le (s) rôle (s) des agents pathogènes dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive sporadique.
En outre, il existe un intérêt renouvelé à remettre en cause des hypothèses de longue durée dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer, car les études révèlent plus de caractéristiques nouvelles de la protéine amyloïde ainsi que la réponse inflammatoire associée à cette maladie.
La possibilité d'une étiologie infectieuse de plusieurs maladies chroniques, y compris la maladie d'Alzheimer (AD), a longtemps été débattue. La maladie d'Alzheimer, lui-même, il y a plus de 100 ans, a étudié Treponema pallidum, l'agent causal de la syphilis, un spirochète associé plus tard à la démence (Noguchi et Moore, 1913).
La maladie d'Alzheimer à apparition tardive sporadique, qui représente environ 95 à 98% de tous les cas de maladie d'Alzheimer, semble être due à une interaction multi-factorielle entre facteurs génétiques et environnementaux.
La spéculation quant à savoir quels facteurs environnementaux peuvent avoir un impact important sur la pathogenèse de cette maladie a entraîné des études de maladies infectieuses.
Il s'agit d'une approche rationnelle, car différents types d'infections ont été associés à des maladies démentantes, y compris une infection par Treponema pallidum, mentionné précédemment, ainsi que Cryptococcus neoformans (Hoffman et al., 2009), le virus de la rougeole (Frings et al, 2002) et VIH (Zhou et al, 2010).
Les premières études sur l'infection directement liées à la maladie d'Alzheimer ont tenté de corréler l'infection virale avec une maladie tardive (Pogo et al, 1987). Parmi les virus considérés, citons: Herpes Simplex 1 et 2, le virus du cytomégalogame, le virus de la rougeole, le poliovirus, les adénovirus, le virus de l'hépatite B et les virus A et B de la grippe. Il n'y avait aucune association avec la maladie déterminée pour ces virus.
Des études plus récentes et plus récentes ont trouvé des preuves d'une infection cérébrale directe chez la DA avec HSV1 (Itzhaki et al, 1997), Borrelia burgdorferi (Miklossy, 1993) et Chlamydia pneumoniae (Balin et al., 1998, Gerard et al., 2006).
Certains rapports indiquent que même les infections systémiques peuvent être corrélées à une augmentation de l'incidence de l'AD et une infection par Helicobacter pylori, l'agent des ulcères gastriques et Porphyromonas gingivalis, un agent de la parodontite, ont été étudiés en cas de maladie tardive (voir Honjo et al, 2009 , Kim et al, 2007 pour examen).
Compte tenu de ces rapports et de la nécessité d'identifier et de comprendre les facteurs causaux de l'apparition sporadique tardive, beaucoup d'enquêtes sont nécessaires pour déterminer les mécanismes par lesquels ces différentes infections peuvent déclencher et participer à la pathogenèse de l'AD.
Fait intéressant, lorsque l'on considère les facteurs qui peuvent entraîner l'accumulation d'amyloïde et de tau en AD, les déclencheurs infectieux sont quelques-uns des choix les plus importants et logiques; En particulier, les organismes susceptibles d'être impliqués dans la maladie d'Alzheimer sont ceux qui peuvent échapper aux défenses de l'hôte, entrer dans des régions sélectivement vulnérables spécifiques du cerveau et établir une infection chronique / persistante et / ou latente. En considérant les autres facteurs de risque trouvés dans AD, l'infection peut être le moyeu central reliant ces facteurs.
À l'heure actuelle, les résultats de la recherche sur Chlamydia pneumoniae, Herpes Simplex Virus 1 et Borrelia burgdorferi dans le cerveau AD associent de nombreux facteurs de risque avec une infection à la pathogenèse de l'AD.
Le lien a été identifié à des facteurs de risque incluant l'expression d'ApoEe4, la neuroinflammation chronique, les mécanismes auto-immuns, les dommages oxydatifs et mitochondriaux, les facteurs cardiovasculaires, le diabète avec une résistance à l'insuline, un traumatisme de la barrière hémato-encéphalique et une insulte cérébrale sélectivement vulnérable (pour les revues, voir Journal of Alzheimer's Disease, Vol. 13, n ° 4, mai 2008, pgs 357-463).
Ainsi, l'infection peut être l'hypothèse globale "unifiante" pour l'apparition sporadique tardive, plutôt que d'autres hypothèses plus courantes.
Combien de preuves existe-t-il à ce jour que les agents pathogènes pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer?
Si vous recherchez par pubmed ou medline, vous verrez que des centaines d'articles de recherche originaux évalués par des pairs sont indexés sur une infection dans la maladie d'Alzheimer comme vous pouvez le voir dans ce tableau.
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Sur quels agents pathogènes vous avez-vous concentré dans votre recherche et pourquoi?
Nous avons étudié les infections au sein du système nerveux central de l'AD par Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae depuis la fin des années 1990. Nous croyons que cet organisme bactérien intracellulaire unique joue un rôle à jouer ou à contribuer à la maladie d'Alzheimer sporadique tardive (voir Balin et al., 2008 - Journal of Alzheimer Disease pour examen).
Dans notre premier rapport d'une association de C. pneumoniae avec AD, nous avons démontré par la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) que l'ADN de l'organisme était présent dans 90% des échantillons de cerveau post-mortem examinés à partir d'AD sporadique (Balin et al., 1998) .
Un rapport ultérieur de 2006 par nous (Gerard et al) a confirmé cette constatation dans un ensemble différent de cerveaux de l'AD. Par rapport aux résultats obtenus dans les tissus AD, seuls 5% des échantillons de cerveau post-mortem provenant d'individus témoins par âge, non AD, contrôlés contiennent de l'ADN de C. pneumoniae.
Dans l'étude initiale et ultérieure, la PCR a été réalisée en utilisant des sondes hautement spécifiques et sensibles pour les séquences d'ADN chromosomique de C. pneumoniae(Schumacher et al., 1999). Les zones du cerveau démontrant une neuropathologie significative (p. Ex. Les cortices temporels, l'hippocampe, le cortex pariétal, le cortex préfrontal) ainsi que les zones qui démontrent moins souvent une pathologie AD (p. Ex. Cervelet) ont été échantillonnées par PCR.
Des échantillons positifs ont été obtenus à partir d'au moins une zone démontrant une neuropathologie et dans quatre cas, du cervelet. Il est intéressant de noter que, dans les quatre derniers cas, une neuropathologie sévère a été observée tout au long, tandis que dans les deux cerveaux de l'AD qui étaient négatifs à la PCR, une pathologie très légère a été observée (Balin et al., 1998).
Nous avons examiné le rôle que C. pneumoniae joue dans les événements «déclenchant» qui ont entraîné une pathologie AD après une infection in vitro et in vivo (Little et al., 2004) avec cet organisme. Les infections in vitro des lignées cellulaires humaines, les monocytes THP-1 et les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau humain (HBMEC) ont été conçues pour déterminer si l'infection par C. pneumoniae influence la production et / ou le traitement des protéines cellulaires jugées importantes dans la pathologie AD .
Les données de ces études ont suggéré que l'infection à C. pneumoniae des deux types de cellules a entraîné une augmentation des peptides immunoréactifs Ab 1-40 et Ab 1-42 au cours d'une infection de 72 heures.
L'augmentation des fragments immunoréactifs a été déterminée à la suite de l'analyse de lysats cellulaires entiers. Le traitement de l'amyloïde par ces types de cellules, en plus de leur activation pour favoriser la transmigration de monocytes périphériques à travers une barrière hématogène in vitro , que nous avons également démontré (MacIntyre et al., 2003), suggère que l'angiopathie et la neuroinflammation pourraient survenir suite à un amyloïde local Production et traitement dans le cerveau.
L'afflux de monocytes infectés dans le cerveau avec la production et le traitement ultimes du b-amyloïde peut fournir un nidus de dépôt amyloïde qui pourrait favoriser d'autres dommages et / ou "ensemencer" un développement supplémentaire de la plaque.
L'entrée de monocytes infectés dans le cerveau peut également entraîner une infection de la microglie résidentielle, de l'astroglie et des neurones. Alternativement, une deuxième voie d'infection à travers le neuroépithelie olfactif peut conduire à une infection plus directe des neurones dans les régions du système limbique spécifiques du cerveau telles que le cortex entorhinal et la formation de l'hippocampe.
Nous croyons que cette voie olfactive d'infection peut être la plus importante pour l'initiation de dommages aux zones du cerveau (c.-à-d. Cortex entorhinal latéral et hippocampe) qui sont d'abord impliqués dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer.
Pourquoi cela est-il controversé?
Cette voie de recherche reste controversée pour plusieurs raisons.
1. L'hypothèse de la "cascade amyloïde" est restée en faveur des 30 dernières années et le champ est encore fixé sur cette zone, même après ~ 430 + échecs des essais cliniques avec la plupart de ces essais sur la base de cette hypothèse.
2. Différents organismes ont été identifiés pour être associés à l'AD - beaucoup ont été trouvés dans les tissus du cerveau, et d'autres ont constaté systémiquement que cela pourrait conduire à des changements neurologiques - car il pourrait très bien y avoir une influence polymicrobienne sur cette condition neurodégénérative, il peut y avoir de multiples mécanismes derrière Manifestation de la maladie, des naysayers, ils croient que pas assez de preuves ont été trouvées pour changer le paradigme existant pour la causalité de l'AD.
3. Le fait que bon nombre des infections qui ont été trouvées dans la maladie présentent une nature persistante, chronique et / ou latente rend difficile l'attribution de points de départ pour une personne infectée et comment cela pourrait entraîner des années plus tard dans la maladie d'Alzheimer.
4. Le manque d'acceptation ou de compréhension qu'un certain nombre d'organismes, y compris Chlamydia pneumoniae et HSV1, peuvent entrer dans le cerveau en contournant la barrière hémato-encéphalique (c.-à-d., En utilisant notre odorat) a entraîné un manque d'appréciation pour ce processus de lancer des études tardives, Début AD. Pas assez de neuropathologues comprennent comment ces types d'organismes peuvent favoriser l'inflammation et la génération de pathologie amyloïde et / ou tau même si nous et bien d'autres l'avons démontré expérimentalement après avoir trouvé ces organismes dans les cerveaux AD humains.
Ainsi, en général, la grande majorité du domaine de recherche de l'AD s'est concentré et continue de se concentrer sur la pathologie qui se produit dans la maladie et non sur les déclencheurs initiaux de cette pathologie.
Quelles recherches supplémentaires sont nécessaires à ce stade?
Le travail supplémentaire nécessaire à ce stade est une meilleure compréhension des mécanismes ou des voies qui sont influencés par une infection qui conduit à une neuroinflammation et un dommage des cellules nerveuses qui est en corrélation avec celui observé chez les cerveaux AD.
Cela permettrait à la fois des infections qui entrent effectivement et se retrouvent dans le cerveau, ainsi que celles qui se produisent en dehors du cerveau, mais qui pourraient influencer le fonctionnement neurologique.
En outre, les essais cliniques pour l'obtention de biomarqueurs basés sur des infections ainsi que ceux pour un traitement utilisant des antiviraux, des antibactériens et des anti-inflammatoires sont nécessaires pour déterminer comment le traitement de l'infection peut influencer l'apparition et / ou la progression de la maladie suite au diagnostic précoce.
En outre, il faut beaucoup plus de recherches qui impliquent le microbiome des systèmes intestinaux et pulmonaire en ce qui concerne la façon dont ces microbiomes peuvent influencer la santé neurologique, directement ou indirectement.
En outre, la recherche sur les propriétés anti-infectieuses de l'amyloïde doit continuer car cela fournit une raison pour laquelle l'infection serait impliquée dans la maladie d'Alzheimer de début tardif et comment la génération et l'accumulation d'amyloïdes seraient déclenchées pour lutter contre l'infection dans le cerveau AD (Kumar et al , 2016; Spitzer et al, 2016).
À l'avenir, pensez-vous qu'il sera possible de développer des outils de diagnostic pour déterminer qui risque d'être à risque pour la maladie d'Alzheimer?
Oui, les outils de diagnostic actuels de la recherche de biomarqueurs dans le sang et le CSF se sont concentrés sur les différences dans les marqueurs pathologiques tels que ceux pour les protéines bêta amyloïde et tau, mais aussi pour les lipides, les protéines inflammatoires et les anticorps contre les ingrédients provenant des composants cellulaires du système nerveux .
Les différences entre ceux avec AD et les normales tentent d'être corrélées. Nous pensons que, finalement, d'autres biomarqueurs, en particulier ceux pour les infections telles que les anticorps contre les agents infectieux et les réponses immunitaires affiliées, seraient plus réalistes et spécifiques pour AD.
En outre, l'utilisation de tests d'odeur ainsi que l'analyse de l'infection pourraient être utiles pour déterminer comment les changements de sens de l'odorat (qui se produisent au début de la maladie d'Alzheimer) indiqueraient que l'infection est à bord dans cette région du cerveau. Cela pourrait entraîner des régimes thérapeutiques très spécifiques (même ceux livrés par voie intranasale) qui pourraient éradiquer ou limiter les effets de l'infection dans cette population.
Est-il probable que la maladie d'Alzheimer pourrait être une condition de traitement un jour?
Oui, mais nous devons d'abord identifier les déclencheurs de la maladie et nous concentrer sur l'élimination des mécanismes déclencheurs, dans ce cas, les infections, en utilisant des antibiotiques, des antiviraux ou d'autres anti-infectieux.
En outre, nous pourrions être en mesure d'utiliser des thérapies anti-inflammatoires ou des traitements immunodéprimants qui peuvent minimiser la neuroinflammation.
Peut-être, les thérapies anti-amyloïdes pourraient alors être utilisées conjointement pour minimiser l'accumulation de plaques amyloïdes. Cependant, l'utilisation actuelle des thérapies anti-amyloïdes sans éliminer les insultes déclenchantes n'a pas été couronnée de succès.
Pensez-vous qu'il soit possible d'éviter complètement la condition? Les vaccins pourraient-ils être une possibilité?
Oui, avec l'acceptation que les infections ainsi que d'autres facteurs de risque sont impliqués dans cette maladie, nous pourrions effectivement prévenir la forme de la maladie d'Alzheimer à la fin de la maladie.
Les autres facteurs de risque qui doivent être mieux contrôlés comprennent: l'athérosclérose, le diabète, les traumatismes crâniens, l'infection systémique et les problèmes respiratoires, y compris la pollution atmosphérique.
Les vaccins pourraient être une possibilité, mais ceux contre certaines infections, comme Chlamydia pneumoniae et Herpes Simplex Virus 1 et peut-être même la maladie de Lyme (Borrelia burgdorferi ) seraient nécessaires.
Les vaccins contre l'amyloïde et d'autres entités naturelles dans le corps ne seront probablement pas utiles dans cette maladie et, à ce jour, ont échoué dans les essais cliniques.
Quels sont les principaux obstacles qui doivent être surmontés dans ce domaine de recherche?
Les principaux obstacles à surmonter à ce stade sont la myopie de l'arène de la recherche sur la maladie d'Alzheimer qui s'est concentrée sur une énorme quantité de recherche en ce qui concerne les protéines amyloïdes et tau qui constituent les principales pathologies de cette maladie.
Avec plus de 430 défaillances d'essais cliniques basées principalement sur des entités pathologiques, les chercheurs, les cliniciens et les entreprises pharmaceutiques doivent sérieusement commencer à envisager d'autres recherches telles que l'infection qui ne se limite pas seulement à la pathologie observée, mais aussi aux voies endommagées au début du processus de la maladie Et les conséquences qui en découlent, telles que la neuroinflammation qui entraîne une accumulation et un dégât progressif observé dans les maladies à apparition tardive.